The effect of A1166C polymorphism of the type 1 angiotensin II receptor gene (AGTR1) on the dynamics of blood pressure during therapy with angiotensin II receptor blockers: a randomized prospective clinical trial

Full Text

Обоснование

Артериальная гипертензия (АГ) является основным фактором, который приводит к инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Несмотря на доступность эффективных антигипертензивных препаратов, уровень контроля артериального давления (АД) остается низким [2]. В клинических рекомендациях по лечению АГ используется универсальный подход к назначению антигипертензивных препаратов, который не учитывает индивидуальные особенности пациента, снижая уровень персонализации фармакотерапии. В то же время клиническая практика показывает неоднородность ответа пациентов на антигипертензивную фармакотерапию. Генетические полиморфизмы и фармакокинетические характеристики лекарственных средств могут частично объяснять межиндивидуальную изменчивость [3, 4]. На сегодняшний день фармакогенетические исследования в основном сосредоточены на генах, ассоциированных с риском развития АГ [5, 6], а количество клинических исследований, которые могли бы помочь в выборе антигипертензивных препаратов и установить связь между генетическим полиморфизмом генов и эффективностью антигипертензивной терапии, остается ограниченным, а их результаты — противоречивыми [7]. Рецептор ангиотензина II 1-го типа, расположенный в эндотелии сосудов, отвечает за сигнальную трансдукцию вазоконстрикторного стимула основного эффекторного гормона ангиотензина II. Его ген AGTR1 (angiotensin II type 1 receptor gene) локализован в 3-й хромосоме (3q21–3q25). Известно около 20 точечных нуклеотидных полиморфизмов данного гена (SNP), из которых наиболее изученным является точечная замена аденина на цитозин в 3’-нетранслирующем регионе гена в 1166-й позиции (А1166С-полиморфизм, rs5186). Полиморфизм А1166С оказывает влияние на экспрессию рецепторов, так как микро-РНК-155 взаимодействует с участком гена, где локализован указанный полиморфный сайт, модулируя при этом экспрессию рецепторов. Однако в присутствии мутантного аллеля С подобного взаимодействия нет, вследствие чего увеличивается экспрессия рецепторов.

Цель исследования — изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с АГ в зависимости от генетических особенностей пациентов — генетического полиморфизма A1166C гена рецептора к ангио-тензину II 1-го типа (AGTR1).

Методы

Дизайн исследования

Проведено открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения пациентов в исследование:

• АГ 1–2-й степени, низкого/умеренного сердечно-сосудистого риска;
• возраст от 18 до 74 лет;
• наличие подписанного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• АГ 3-й степени, неконтролируемая АГ;
• повышенная чувствительность к ирбесартану и валсартану или вспомогательным компонентам препарата;
• активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз более чем в 3 раза, печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлд–Пью);
• хроническая болезнь почек 4–5-й стадии (скорость клубочковой фильтрации — менее 30 мл/мин/1,73 м²; клиренс креатинина — <30 мл/мин);
• сахарный диабет в стадии декомпенсации;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 и старше 75 лет;
• пациенты с первичным гиперальдостеронизмом;
• ангионевротический отек, включая отек Квинке;
• лечение препаратами, влияющими на ренин-ангио-тензин-альдостероновую систему, в том числе ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, одновременное применение алискирена и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации — менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с диабетической нефропатией;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• установленный диагноз злокачественного новообразования на момент включения в исследование;
• необходимость в постоянном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и/или препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р-450 CYP2C9, которые могут повлиять на эффективность и профиль безопасности ирбесартана.

Критерии исключения:

• беременность;
• развитие серьезных нежелательных лекарственных реакций, острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения.

Ни один пациент не выбыл из исследования.

Условия проведения

Поиск участников исследования проводился в амбулаторных лечебно-профилактических учреждениях г. Москвы, клинических базах кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет): ГКБ им. Е.О. Мухина, ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн № 3 ДЗМ», ЦКБ гражданской авиации, ГБУЗ «ГП № 2 ДЗМ».

Продолжительность исследования

Набор пациентов осуществлялся в период с 1 июля 2021 по 28 августа 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

Программа клинико-инструментального обследования пациента включала в себя: сбор жалоб пациента, анамнеза (наличие факторов риска развития АГ, сопутствующие заболевания); физикальный осмотр; биохимический анализ крови; офисное измерение АД; электрокардиографию (ЭКГ) для исключения больных с нарушениями ритма или сопутствующими заболеваниями сердца, Эхо-КГ. Измерение АД проводилось на обеих руках по методу Короткова после 10-минутного отдыха пациента в положении сидя и определялось как среднее значение трех измерений, сделанных с интервалом в 1 мин.

Исходы исследования

Все пациенты, включенные в исследование, ранее не получали регулярной антигипертензивной терапии и были случайным образом распределены по группам ирбесартана и валсартана методом простой рандомизации (метод конвертов). Участники исследования получали блокаторы рецепторов ангиотензина (ирбесартан и валсартан) в монотерапии или в комбинации с гидро-хлоротиазидом в течение 3 мес в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений [8]. Так, 83 пациента, включенных в исследование, получали ирбесартан 150 мг 1 раз/сут, 32 из них находились на монотерапии ирбесартаном (низкий риск сердечно-сосудистых осложнений), а 51 пациент получали комбинированную терапию ирбесартан 150 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг. 96 пациентам был назначен валсартан, 8 из них получали монотерапию валсартаном 80 мг 1 раз/сут (низкий риск сердечно-сосудистых осложнений), а 88 пациентам была назначена комбинированная терапия валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг. При достижении целевых цифр АД через 3 нед терапии (< 140/90 мм рт. ст., при хорошей переносимости — < 130/80 мм рт. ст., но не < 120/70 мм рт. ст.) пациенты продолжали соблюдать свой режим дозирования препаратов в течение 3 мес лечения. При недостаточном контроле цифр АД проводили интенсификацию терапии путем увеличения дозы ирбесартена или валсартана в 2 раза в составе моно- или комбинированной терапии [9]. Через 3 нед после включения в исследование производили забор крови для определения генетического полиморфизма rs5186 (A1166C) гена рецептора 1-го типа ангиотензина II AGTR1. Офисное измерение АД выполняли на каждом визите: при включении в исследование, на промежуточном этапе через 3 нед и через 3 мес терапии.

Анализ в подгруппах

В исследование включено 179 пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степени, проживающих в Московском регионе. Среди включенных в исследование 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2 ± 6,4; медианный возраст — 60 лет (57–63)). Пациенты соответствовали следующим критериям включения: АГ 1–2-й cтепени; возраст — от 18 до 74 лет; наличие подписанного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании [9]. В табл. 1 представлены демографическая и анамнестическая характеристики групп пациентов.

 

Таблица 1. Демографическая и анамнестическая характеристика групп пациентов, n (%)

Характеристика	Ирбесартан (n = 83)	Валсартан (n = 96)	p
Пол:			< 0,001
женский	53 (63,9)	88 (91,7)
мужской	30 (36,1)	8 (8,3)
Возраст, лет	57 (± 7,5)	59,3 (± 5,1)	0,24
ИМТ, кг/м2	29,4 (± 5,4)	33,4 (± 6,8)	< 0,001
Ожирение:			< 0,001
нет	38 (45,8)	44 (45,8)
1-й степени	29 (34,9)	16 (16,7)
2-й степени	16 (19,3)	20 (20,8)
3-й степени	0 (0)	16 (16,7)
Хронический гастрит	10 (12)	16 (17)	0,382
Хронический тонзиллит	7 (8,4)	4 (4,2)	0,236
Бронхиальная астма	2 (2,4)	12 (13)	0,012
Варикозное расширение вен нижних конечностей	8 (9,6)	4 (4,2)	0,144
Мигрень	2 (2,4)	4 (4,2)	0,687
Болезнь Крона	4 (4,8)	0 (0)	0,044
Псориаз	2 (2,4)	0 (0)	0,214
Остеохондроз	13 (16,0)	12 (13,0)	0,543

Примечание. ИМТ — индекс массы тела.

 

Методы регистрации исходов

Для определения генетического полиморфизма rs5186 (A1166C) гена рецептора 1-го типа ангиотензина II AGTR1 использовали метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch Real Time System с программным обеспечением CFX Manager компании BioRad (США) и набором реагентов для выявления полиморфизма в геноме человека SNP-ЭКСПРЕСС (ООО НПФ «Литех», Россия) в режиме реального времени.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 05-21 от 10 марта 2021 г.).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики для качественных переменных представлены в виде числа наблюдений (относительная частота). Для сравнения групп в отношении качественных переменных использовался точный тест Фишера. Для анализа соответствия эмпирического распределения генотипов теоретическому, определяемому равновесием Харди–Вайнберга, использовался тест отношения правдоподобия [9].

Результаты

Объекты (участники) исследования

Всем пациентам был определен генотип по генетическому полиморфизму A1166C гена AGTR1. По полученным нами данным частота полиморфного аллеля С полиморфизма A1166C гена AGTR1 составила 30,2%, в то время как носителями С/С генотипа были 14 (7,8%) пациентов, а гетерозиготными представителями A/C генотипа – 80 (44,7%) пациентов. Не было выявлено статистически значимых отклонений наблюдаемой частоты генотипов полиморфизма A1166C гена AGTR1 от теоретической, определяемой равновесием Харди–Вайнберга (χ² = 0,45; p = 0,5).

В табл. 2 представлены результаты оценки динамики показателей офисных САД, ДАД и ЧСС у пациентов с различными генотипами полиморфизма A1166C гена AGTR1 в группах пациентов ирбесартана и валсартана.

 

Таблица 2. Показатели систолического и диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений в зависимости от генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах пациентов, получающих фармакотерапию ирбесартаном/валсартаном

Характеристика	Ирбесартан				Валсартан
	A/A	A/C	C/C	p	A/A	A/C	C/C	p
Офисное САД: исходное	155,2 (± 6,8)	156,2 (± 7,9)	154 (± 6,1)	0,674	156,4 (± 12,5)	154,2 (± 9,4)	157,5 (± 8)	0,493
через 3 нед	129,6 (± 12,6)	134,8 (± 10,1)	129,2 (± 9,8)	0,276	138,2 (± 11,5)	132,4 (± 13)	134,5 (± 4,8)	0,057
Δ через 3 нед	–25,6 (± 9,7)	–21,3 (± 7,9)	–24,8 (± 8,5)	0,086	–18,2 (± 8,8)	–21,8 (± 14,3)	–23 (± 12,8)	0,343
в конце исследования	126,7 (± 6,9)	127,9 (± 3,8)	126,7 (± 4,6)	0,912	127,8 (± 5,4)	125,5 (± 7)	130 (± 0)	0,113
Δ в конце исследования	–28,8 (± 8,2)	–28,3 (± 8,5)	–27,3 (± 5,7)	0,959	–28,5 (± 9,7)	–28,7 (± 8,8)	–27,5 (± 8)	0,913
Офисное ДАД: исходное	97,1 (± 7,7)	96,8 (± 8)	95 (± 5,3)	0,792	94,8 (± 7,7)	92,6 (± 8,9)	97,5 (± 2,7)	0,145
через 3 нед	76,3 (± 9,3)	81,1 (± 7,7)	78,3 (± 10,6)	0,015	79,8 (± 8,3)	80 (± 10,7)	80 (± 10,7)	0,994
Δ через 3 нед	–20,9 (± 8,9)	–15,6 (± 7,3)	–16,7 (± 8,8)	0,013	–15 (± 6,9)	–12,6 (± 15,1)	–17,5 (± 13,4)	0,885
в конце исследования	73,2 (± 3,6)	71,8 (± 3,1)	72,5 (± 3,7)	0,162	70,1 (± 4,2)	73,3 (± 3,7)	72,5 (± 2,7)	0,018
Δ в конце исследования	–24,3 (± 8)	–24,9 (± 8,7)	–22,5 (± 7,4)	0,632	–24,7 (± 7,2)	–19,4 (± 9,8)	–25 (± 5,3)	0,004
Офисная ЧСС: исходная	76,7 (± 4,1)	77,2 (± 3,8)	78,2 (± 3,5)	0,721	76,3 (± 5,7)	78,3 (± 3)	78 (± 0)	0,109
через 3 нед	73,8 (± 2,3)	74,3 (± 2,9)	75 (± 1,7)	0,284	75,2 (± 6,7)	72,4 (± 3,5)	75 (± 1,1)	0,025
Δ через 3 нед	–2,9 (± 3,9)	–2,8 (± 3,4)	–3,2 (± 2,9)	0,986	–1,1 (± 7,1)	–5,9 (± 3,8)	–3 (± 1,1)	<0,001
в конце исследования	74,1 (± 2,2)	73,8 (± 2,4)	73,3 (± 3,7)	0,531	72,6 (± 1,6)	71,6 (± 2,7)	73,5 (± 0,5)	0,014
Δ в конце исследования	–2,6 (± 4,5)	–3,3 (± 3,6)	–4,8 (± 5)	0,625	–3,6 (± 4,8)	–6,6 (± 3,8)	–4,5 (± 0,5)	0,007
Достижение целевого АД через 3 нед	28/41 (68,3%)	19/36 (52,8%)	4/6 (66,7%)	0,391	24/44 (54,5%)	16/44 (36,4%)	4/8 (50%)	0,262
Увеличение дозы (интенсификация антигипертензивной терапии)	10/41 (24,4%)	17/36 (47,2%)	2/6 (33,3%)	0,102	28/44 (63,6%)	24/44 (54,5%)	4/8 (50%)	0,671
Достижение целевого АД в конце исследования	38/39 (97,4%)	36/36 (100%)	6/6 (100%)	> 0,999	44/44 (100%)	40/44 (90,9%)	8/8 (100%)	0,179

Примечание. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.

 

Основные результаты исследования

Статистически значимой ассоциации генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 с изменением офисного САД через 3 нед фармакотерапии выявлено не было как в группе пациентов, получавших ирбесартан (p = 0,086), так и в группе пациентов, получавших валсартан (p = 0,343). Однако отмечена тенденция, что у пациентов с генотипом A/C по сравнению с пациентами с генотипом A/A при применении ирбесартана наблюдалось менее выраженное снижение САД в среднем на 4,3 мм рт. ст. (95%-й ДИ: –0,6; 9,1). Статистически значимой ассоциации генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 с изменением офисного САД на конец исследования не было выявлено в обеих группах (p = 0,959 и 0,913 соответственно) (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика офисного систолического артериального давления в зависимости от генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах пациентов, получающих фармакотерапию ирбесартаном/валсартаном: А — офисное систолическое артериальное давлениее; Б, В — Δ офисного систолического артериального давления через 3 нед (Б) и через 3 месяца (В) терапии

 

У пациентов, получавших ирбесартан и имевших генотип A/C, снижение офисного ДАД через 3 нед назначенной терапии было менее выражено в среднем на 5,2 мм рт. ст. (95%-й ДИ: 0,7; 9,7) по сравнению с пациентами с генотипом A/A (p = 0,019); у пациентов с генотипом CC также отмечено менее выраженное снижение ДАД (в среднем — на 4,2 мм рт. ст. (95%-й ДИ: –4,4; 12,8)) по сравнению с пациентами с генотпом А/А, однако данное различие не было статистически значимым (p = 0,48). У пациентов, получавших валсартан, статистически значимой ассоциации генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 не установлено (p = 0,885) через 3 нед назначенной антигипертензивной терапии.

Через 3 мес назначенной фармакотерапии не обнаружено статистически значимой связи генотипа по данному локусу с изменением офисного ДАД у пациентов, получавших ирбесартан. Среди получавших валсартан гетерозигот изменение офисного ДАД было статистически значимо менее выражено по сравнению с пациентами с генотипом A/A в среднем на 5,4 мм рт. ст. (95%-й ДИ: 1,1; 9,6; p = 0,009). Также отмечено менее выраженное (в среднем на 5,6 мм рт. ст. (95%-й ДИ: –2; 13,3)), однако не являющееся статистически значимым снижение у гетерозигот по сравнению с генотипом C/C (p = 0,192) (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика офисного диастолического артериального давления в зависимости от генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах пациентов, получающих фармакотерапию ирбесартаном/валсартаном: А — офисное диастолическое артериальное давление; Б, В — Δ офисного диастолического артериального давления через 3 нед (Б) и через 3 мес (В) терапии.

 

Статистически значимой связи генотипа по полиморфному маркеру A1166C гена AGTR1 с изменением на фоне лечения офисной ЧСС как на промежуточном этапе, так и в конце исследования среди пациентов, получавших ирбесартан, не установлено (p = 0,986 и 0,625 соответственно). У пациентов, получавших валсартан, у гетерозигот A/C по сравнению с генотипом A/A отмечалось более выраженное снижение ЧСС в среднем на 4,8 уд./ мин (95%-й ДИ: –7,6; –2,0; p < 0,001) при промежуточной оценке и на 3 уд./мин (95%-й ДИ: –5,1; –0,9) — через 3 мес назначенной фармакотерапии (p = 0,003) (рис. 3).

 

Рис. 3. Динамика офисной частоты сердечных сокращений в зависимости от генотипа по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах пациентов, получающих фармакотерапию ирбесартаном/валсартаном: А — офисная частота сердечных сокращений; Б, В — Δ офисной частоты сердечных сокращений через 3 нед (Б) и через 3 мес (В) терапии

 

Среди пациентов, получавших как ирбесартан, так и васлсартан, не было выявлено статистически значимой ассоциации генотипа по полиморфному маркеру A1166C гена AGTR1 с частотой достижения целевых цифр АД на промежуточном этапе (p = 0,391 и 0,262 соответственно) и в конце исследования (p > 0,999 и 0,179 соответственно), а также с частотой интенсификации терапии (p = 0,102 и 0,671 соответственно) (рис. 4–6).

 

Рис. 4. Сравнительный анализ частоты достижения целевых цифр артериального давления через 3 нед фармакотерапии у пациентов с различными генотипами по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах, получающих ирбесартан/валсартан

 

Рис. 5. Сравнительный анализ частоты возникновения необходимости интенсификации антигипертензивной терапии у пациентов с различными генотипами по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах, получающих ирбесартан/валсартан

 

Рис. 6. Сравнительный анализ частоты достижения целевых цифр артериального давления через 3 мес фармакотерапии у пациентов с различными генотипами по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 в группах пациентов, получающих ирбесартан/валсартан

 

Обсуждение

Впервые среди жителей Московского региона, страдающих АГ 1–2-й степени, проведена оценка влияния полиморфного маркера А1166С гена AGTR1 на эффективность антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина. Многочисленные исследования показали, что частота генотипов А/С и С/С по маркеру А1166С гена AGTR1 достоверно выше в группах пациентов, страдающих гипертонией, чем в контрольной группе здоровых людей. Опубликованный в 2019 г. метаанализ 45 исследований (11 911 случаев) установил, что С-аллель на 18% повышает риск развития АГ (ОШ — 1,18; 95%-й ДИ: 1,04; 1,34; p = 0,013) [10].

В исследовании K. Chen et al. [11], в которое было включено 2419 пациентов с АГ из китайской провинции Хань и 126 человек контрольной группы, анализирована частота встречаемости полиморфных аллелей генетических полиморфизмов генов CYP2C9 и AGTR1 с целью дальнейшей персонализации антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина. Статистический анализ показал, что частота гомозигот по CYP2C9 дикого типа *1/*1 составила 93,30%, в то время как частота гетерозигот по *1/*3 или мутантных гомозигот по *3/*3 составила 6,41 или 0,29%. Частота гомозигот по AGTR1 дикого типа для A/A составляла 90,41%, частота гетерозигот A/C или мутантных гомозигот C/C – 9,30 или 0,29%. Значимой связи частоты встречаемости генетических полиморфизмов изучаемых генов между нормотензивной группой контроля и пациентами с АГ авторы не определили. Результаты проведенного исследования не коррелируют с полученными нами данными, согласно которым частота носителей нефункционального аллеля С по гену AGTR1 значительно выше среди населения г. Москвы.

В ретроспективное исследование Y. Liu et al. [12] был включен 281 пациент с АГ, которые проживали в Китае, получали монотерапию валсартаном в течение 1 мес и были генотипированы по генетическому полиморфизму А1166С гена AGTR1. Авторы пришли к выводу о влиянии данного полиморфизма на эффективность антигипертензивной терапии и заключили, что носители генотипов А/С и С/С значительно лучше достигали целевых цифр АД по сравнению с носителями генотипа А/А (ОШ — 2,836; 95%-й ДИ: 1,199;6,705; p = 0,018).

Полученные авторами результаты не коррелируют с результатами нашего исследования. Через 3 мес терапии валсартаном среди гетерозигот изменение офисного ДАД было статистически значимо менее выражено по сравнению с генотипом A/A в среднем на 5,4 мм рт. ст. (95%-й ДИ: 1,1; 9,6; p = 0,009). Также отмечено менее выраженное в среднем на 5,6 мм рт. ст. (95%-й ДИ: –2,0; 13,3), однако не являющееся статистически значимым снижение у гетерозигот по сравнению с генотипом C/C (p = 0,192). Противоречивые результаты могут подтверждать значимость географо-этнической принадлежности включенных в исследование пациентов.

В проспективном исследовании H. Dong et al. [13] анализировали связь генетических полиморфизмов генов фермента цитохрома P450 CYP2C9*3 и рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1) (А1166C) с риском развития АГ и эффективностью антигипертензивной терапии ирбесартаном. В исследование было включено 2057 пациентов с АГ, получавших монотерапию ирбесартаном в дозе 150 мг/сут в течение 4 нед, и 286 здоровых лиц контрольной группы. Авторы получили следующие результаты: по генетическому полиморфизму CYP2C9*3 лица – носители генотипов *1/*3 и *3/*3 имели более выраженное снижение САД и ДАД (34,9 ± 15,5 против 29,3 ± 10,2 мм рт. ст. и 22,8 ± 9,0 против 19,6 ± 8,5 мм рт. ст. соответственно; р < 0,05) по сравнению с диким генотипом *1/*1; по генетическому полиморфизму А1166С гена AGTR1 пациенты мужского пола – носители генотипов А/С и С/С существенно лучше снижали САД и ДАД по сравнению с носителями генотипа А/А в ответ на назначенную фармакотерапию ирбесартаном (32,3 ± 1,3 по сравнению с 29,3 ± 0,5 мм рт.ст. и 21,6 ± 0,8 против 19,4 ± 0,1 мм рт. ст. соответственно; р < 0,05). При этом авторы не определили различия в частоте встречаемости генотипов в контрольной и исследуемой группах по изучаемым полиморфизмам. По результатам проведенного нами исследования отмечена тенденция у пациентов с генотипом A/C по сравнению с генотипом A/A через 3 нед применении ирбесартана в виде менее выраженного снижения офисного САД в среднем на 4,3 мм рт. ст. (95%-й ДИ: –0,6; 9,1), снижение офисного ДАД было менее выражено в среднем на 5,2 мм рт. ст. (95% ДИ: 0,7; 9,7) (p = 0,019); у пациентов с генотипом C/C также отмечено менее выраженное снижение ДАД (в среднем на 4,2 мм рт. ст. (95%-й ДИ: –4,4; 12,8) по сравнению с пациентами с генотпом А/А, однако данное различие не было статистически значимым (p = 0,48).

В исследование Z.L. Xiao et al. [14], проведенном в Китае, было последовательно включено 9933 пациента с АГ, которые были генотипированы по семи полиморфным локусам генов метаболизма, оказывающим влияние на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (CYP2D6*10, ADRB1, CYP2C9*3, AGTR1, ACE, CYP3A5*3 и NPPA). Включенные в исследование пациенты были случайным образом разделены на группы лечения, основанного на результатах определения носительства полиморфных аллелей, и группы терапии, основанной на клиническом опыте врача. Авторы получили следующую частоту мутантных аллей по исследуемым полиморфным генам: CYP2C9*3 – 4,41%; ADRB1 (1165G > C) — 74,6%; AGTR1 (1166A > C) – 5,55%; CYP2D6*10 – 57,08%; ACE (I/D) – 30,94%; CYP3A5*3 – 69,03% и NPPA (2238T > C) – 1,19%. Между группами лечения, основанными на генотипе и клиническом опыте врача, были получены следующие результаты эффективности терапии: степень снижения САД (3,52 ± 11,72 и 0,92 ± 9,14 мм рт. ст. соответственно), степень увеличения скорости контроля АД (8,5 и 3,6% соответственно) и процент снижения АД у лиц с АГ 2-й и 3-й степени были более значимыми в группе, ориентированной на генотип, больше, чем в группе, ориентированной на клинический опыт (p < 0,01). По полученным нами данным среди пациентов, получавших как ирбесартан, так и васлсартан, не было выявлено статистически значимой ассоциации генотипа по полиморфному маркеру A1166C гена AGTR1 с частотой достижения целевых цифр АД на промежуточном этапе (p = 0,391 и 0,262 соответственно) и в конце исследования (p > 0,999 и 0,179 соответственно), а также с частотой интенсификации терапии (p = 0,102 и 0,671 соответственно).

Таким образом, согласно представленным результатам исследований, полиморфизм A1166C гена AGTR1 оказывает непосредственное влияние на эффективность проводимой антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина, однако результаты исследований в настоящий момент остаются противоречивыми, что требует дальнейшего изучения роли и влияния как отдельных генетических полиморфизмов гена AGTR1, так и поиска различных ассоциаций с другими генами-кандидатами.

Проведенное исследование ограничено объемом выборки и анализом отдельного полиморфного маркера, ответственного за определенное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и оказывающего влияние как на риск развития АГ, так и на эффективность терапии блокаторами рецепторов ангиотензина. Однако ответ на антигипертензивную терапию также может зависеть от генов, которые вовлечены в патогенетические механизмы развития АГ и могут оказывать влияние на фармакодинамические эффекты лекарственных средств, модифицируют механическое взаимодействие между лекарственными средствами, генами, кодирующими функцию переносчиков лекарственных средств, что определяет необходимость дальнейшего изучения влияния полиморфизмов панели генов-кандидатов и их ассоциаций.

Заключение

Проведенное исследование показало, что полиморфный маркер A1166C гена AGTR1 в значительной степени связан с антигипертензивным эффектом и влиянием на ЧСС на фоне терапии валсартаном у пациентов с АГ 1–2-й степени.

Через 3 мес терапии валсартаном у гетерозигот 1166A/C наблюдалось менее выраженное снижение офисного ДАД и более выраженное снижение ЧСС в сравнении с гомозиготами дикого типа 1166A/A. В отношении иребесартана не было выявлено связи полиморфизма A1166C гена AGTR1 с гипотензивным эффектом препарата через 3 мес терапии.

Не было выявлено зависимости генотипа по полиморфному маркеру A1166C гена AGTR1 с частотой достижения целевых цифр АД на промежуточном этапе и в конце исследования, а также с частотой интенсификации терапии.

У пациентов с генотипом A/C и С/С по полиморфному локусу A1166C гена AGTR1 по сравнению с генотипом A/A при применении ирбесартана в течение 3 нед наблюдалось менее выраженное снижение офисного САД и ДАД.

Таким образом, необходимы дальнейшие проспективные исследования с бóльшим объемом выборки для выяснения связи между полиморфизмом генов и антигипертензивной эффективностью блокаторов рецепторов ангиотензина.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Е.В. Реброва — сбор и обработка материала, написание текста; Е.В. Ших — редактирование. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Ekaterina V. Rebrova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: katrina1987@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-9754
SPIN-code: 9445-5564

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, 8 bldg 2 Trubetskoy street, 119991, Moscow

Evgenia V. Shikh

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: chih@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6589-7654
SPIN-code: 2397-8414

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 8 bldg 2 Trubetskoy street, 119991, Moscow

References

Supplementary files