The Short Chain Free Fatty Acids and Their Receptors in the Microbiotic Concept for Asthma Development

Full Text

Введение

Бронхиальная астма (БА) является хроническим, гетерогенным воспалительным заболеванием c высокой вариабельностью течения, вызванным влиянием генетических и экологических факторов [1, 2]. БА страдают около 300 млн человек во всем мире, и распространенность данной патологии неуклонно растет. Ожидается, что к 2025 г. еще более 100 млн человек будут страдать БА. Это указывает на то, что это заболевание является одной из важнейших проблем современности и будет продолжать лидировать среди научно-исследовательских направлений, нацеленных на поиск его эффективной терапевтической мишени [3].

В настоящее время в патогенезе БА исследуется роль свободных жирных кислот (CЖК) [4–7], которые не только являются источником энергии, но и выполняют важные сигнальные и иммунорегуляторные функции в организме [8, 9]. К СЖК относят все жирные кислоты (ЖК), неэстерифицированные в сложные липиды (фосфолипиды, триацилглицериды и т.д.). СЖК циркулируют в плазме и транспортируются с помощью альбумина. Жирные кислоты со средней и длинной цепью синтезируются de novo или поступают в организм в результате потребления жиров, в то время как ЖК с короткой цепью образуются микрофлорой кишечника в результате частичного переваривания растворимой клетчатки и затем попадают в систему кровообращения [9, 10]. Длина углеводородной цепи СЖК предопределяет выполняемые ими физиологические функции и способность связываться со специфическими трансмембранными G-рецепторами (G protein-coupled receptor, GPCR) [11–13]. Несколько орфанных GPCR были идентифицированы как рецепторы для СЖК (free fatty acids receptor, FFAR) [10]. FFAR1 и FFAR4 активируются средне- и длинноцепочечными СЖК, тогда как FFAR3 и FFAR2 — короткоцепочечными [8]. Данные рецепторы экспрессируются β-клетками поджелудочной железы, клетками гладкой мышечной ткани органов дыхания, адипоцитами, макрофагами, лейкоцитами и т.д. и реагируют на различные лиганды, поэтому участвуют в патогенезе многих заболеваний и являются мишенью более половины известных лекарственных препаратов [8, 11, 12]. В настоящее время FFAR считаются привлекательными мишенями при лечении БА [5, 14]. Механизм, потенциально связывающий воспалительные реакции и активацию FFAR, активно изучается [13].

Появляются новые данные, свидетельствующие о том, что дериваты кишечной микробиоты — ЖК с короткой цепью (уксусная, пропионовая и масляная) являются важными модуляторами воспалительного процесса при БА [15]. Экспрессия рецепторов FFAR3 и FFAR2 для короткоцепочечных ЖК, синтезирующихся исключительно в кишечнике, была обнаружена и в тканях органов дыхания. В связи с чем особый интерес представляет изучение взаимоотношений между кишечной микробиотой и микробиомом легких через синтез короткоцепочечных ЖК и активацию экспрессии FFAR [16–24]. Была продемонстрирована четкая связь между микробиотой данных систем и развитием БА, а также иммунологическими особенностями течения данного заболевания [25, 26]. В частности, идентифицирована подгруппа с низким уровнем Th2-ответа с четко выраженной микробиота-иммунологической взаимосвязью [21]. Взаимоотношения микробиоты кишечника и легких базируются на многих механизмах, важнейшими участниками которых являются регуляторные T-клетки, цитокины и медиаторы воспаления [27–29], а также толл-подобные рецепторы (toll-like receptors, TLRs) [30–33].

В данном литературном обзоре содержатся основные сведения о микробиотической концепции взаимосвязи кишечника и легких, приводятся данные о номенклатуре, метаболизме и транспорте ЖК и значении отдельных классов СЖК в иммунорегуляторных функциях организма в норме и при бронхолегочной патологии. Систематизированы новейшие данные о рецепторах СЖК — FFAR, описаны особенности активации и экспрессии данных рецепторов, предполагаемая роль FFAR2 и FFAR3 в развитии и терапии БА. Анализируется механизм про- и противовоспалительного действия микробиоты при БА. Обсуждаются возможные способы коррекции микробиоты легких и кишечника с целью уменьшения хронического воспаления в дыхательных путях при БА.

Микробиотическая концепция развития бронхиальной астмы

Микробиота желудочно-кишечного тракта

Человеческое тело состоит приблизительно из 3,0 × 10¹³ клеток и содержит около 3,8 × 10¹³ бактериальных клеток, колонизирующих на коже, в ротовой полости, дыхательном и желудочно-кишечном трактах [34]. Совокупность комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, участвующих в развитии физиологических и патофизиологических реакций, метаболизме лекарств и гормонов, представляет собой микробиоту человека [35]. Из 50 известных на сегодняшний день типов бактерий в микробиоте человека преобладают Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria [36, 37].

Микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в настоящее время рассматривается как основной регулятор иммунных и метаболических функции [28]. Сбалансированное микробное сообщество в ЖКТ имеет большое значение для врожденного и адаптивного иммунитета [38]. Кроме того, Bacteroidetes и Firmicutes (Lactobacillus spp., Bacillus spp., Clostridium spp.) [39] участвуют в регуляции метаболизма липидов и желчных кислот и поддерживают энергетический гомеостаз [36]. Бактериальный состав микробиоты ЖКТ варьируется в зависимости от диеты, приема лекарственных препаратов, воздействия загрязнителей и инфекционных агентов [40]. Безусловно, основным фактором, влияющим на состав микробиоты, является питание. Известно негативное влияние рациона, который включает в себя много жира, обработанных продуктов и мало клетчатки. При изучении особенностей питания жителей более чем 40 стран выявлено, что продукты быстрого приготовления преобладают в рационе взрослых и 25% детей, 40% подростков также преимущественно употребляют фаст-фуд. Исследования показали, что жители развитых стран приняли западный образ жизни и отдают предпочтение обработанным продуктам, богатым жирами и сахаром [41]. Продемонстрирована связь между употреблением фаст-фудов и развитием ожирения, гипертонии, сахарного диабета, метаболическим синдромом и БА [42]. Подавляющее большинство исследований было сосредоточено на изучении микробиоты ЖКТ в норме и патологии, однако недавние работы показали вклад бактериальных, грибковых и вирусных компонентов в патологию дыхательного тракта [18, 19, 22, 39].

Микробиота легких

Микробиота легких значительно меньше по объему, чем микробиота ЖКТ. Доминирующими бактериями как в ЖКТ, так и в легких являются Firmicutes и Bacteroidetes, за которыми следуют протео- и актинобактерии [39]. В последние годы микробиота легких признана важной составляющей патогенеза многочисленных респираторных заболеваний [22, 39, 43, 44]. Была установлена связь изменений микробиоты дыхательного тракта с тубреркулезом [16], раком легкого [17, 18], муковисцидозом [19], фиброзом легких [20], бронхоэктатической болезнью [82] и БА [21, 27].

Уменьшение разнообразия микробиоты легких при доминировании ряда ее представителей является важной характеристикой бронхолегочной патологии. При этом для каждого заболевания характерно специфическое разнообразие бактериальной картины. Так, у пациентов с раком легкого были обнаружены бактерии, специфичные для данного заболевания: Corynebacterium tuberculostearicum и Keratinibaculum paraultunense [18]. В микробиоте легких больных муковисцидозом и бронхоэктатической болезнью легких также преобладают узнаваемые возбудители данной патологии — Pseudomonas aeruginosa [18, 19]. Изменения микробиоты легких являются маркером степени тяжести заболевания. Например, у больных муковисцидозом состав основной группы таксонов консервативен при тяжелых стадиях [19]. У больных с фенотипом БА с низким уровнем Th2-ответа повышается активность медиаторов воспаления легких и уменьшается бактериальное разнообразие мокроты. В частности, была идентифицирована подгруппа с низким уровнем Th2- ответа с четко выраженной микробиота-иммунологической взаимосвязью [21].

Ключевой шаг к применению информации о микробиоте дыхательных путей больных БА в качестве разработки терапевтических стратегий — выявление закономерностей разнообразия микробиоты по мере развития заболевания.

Концепция оси «кишка–легкое»

С рождения и на протяжении всей жизни человека существует тесная корреляция между составом микробиоты кишечника и легких [45, 46]. Например, внутриутробная микробиота не только влияет на развитие плода [47], но и связана с преждевременными родами и респираторными заболеваниями у новорожденных [48]. Появляются доказательства того, что грудное молоко предотвращает бронхолегочную дисплазию у недоношенных детей посредством модуляции состава микробиома кишечника [49]. Клинические исследования демонстрируют строгую корреляцию между бактериальным составом ЖКТ в младенчестве и фенотипом детской БА [50]. Известно, что риск развития аллергического заболевания дыхательных путей увеличивается из-за вызванных антибиотиками изменений в кишечной микробиоте в раннем возрасте. В экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях доказана взаимосвязь микробиоты кишечника с предрасположенностью к развитию астмы. По-видимому, именно в младенчестве состав кишечных микробных сообществ формирует предрасположенность к аллергическому воспалению дыхательных путей.

Микробиота способна мигрировать в мезентериальные лимфатические узлы и влиять на дифференцировку Т-регуляторных лимфоцитов и В-клеток. Лимфатическая система является важным пунктом между легкими и кишечником, через который интактные бактерии или метаболиты транслоцируются сквозь кишечный барьер, достигают системного кровообращения и модулируют иммунный ответ легких [38]. Врожденные лимфоидные клетки, которые считались тканевыми резидентными клетками, также способны рекрутироваться из кишечника в легкие в ответ на воспалительные сигналы, усиливая адаптивный иммунитет [51].

Потенциальные анатомические связи между данными системами, вовлекающие их микробиоту, легли в основу концепции оси «кишка–легкое» (concept of the gut-lung axis, GLA). Среди соответствующих межорганных связей ось «кишка–легкое» остается менее изученной, например, в сравнении с осью «кишка–мозг» [52]. Очевидно, что GLA является результатом сложных взаимодействий между различными микробиомами кишечника и легких [26]. GLA может формировать иммунные реакции и влиять на течение респираторных заболеваний, в частности БА [24]. Рост грибков в микробиоме кишечника увеличивает частоту развития БА [26]. У мышей избыточная колонизация кишечника W. mellicola влияет на легочный иммунный ответ по Th2-механизму и определяет тяжесть течения БА [26]. Эти результаты показывают, что GLA может играть определяющую роль в патогенезе БА.

Ключевой механизм двустороннего влияния микробиоты легких и ЖКТ — способность короткоцепочечных ЖК, образованных кишечной микрофлорой, проявлять свои сигнальные функции как на местном уровне (кишечник), так и на уровне бронхолегочной системы (БЛС). Данный механизм предопределяет сохранение физиологического гомеостаза в легочной системе и патологические изменения в функционировании легких. Исследования показали, что клетки ЖКТ и БЛС экспрессируют особые рецепторы к короткоцепочечным ЖК — FFAR3 и FFAR2, что поддерживает концепцию взаимосвязи между легким и кишечником [53]. Изменение состава кишечной микробиоты связано с уменьшением продукции короткоцепочечных ЖК, развитием иммунного ответа по Th2-механизму и формированием бронхоспазма. Современные исследования направлены на изучение механизмов блокирования провоспалительных Th-иммунных реакции короткоцепочечными ЖК и возможностей коррекции микробиоценоза кишечника для лечения БА.

Таким образом, состояние иммунной системы при развитии респираторного заболевания модулируется кишечной микробиотой. Очевидно, что микробиота ЖКТ является важным фактором развития метаболических и воспалительных заболеваний, в частности БА. (Данный вопрос будет подробно рассмотрен далее.)

Свободные жирные кислоты и их рецепторы

Жирные кислоты представляют собой карбоновые кислоты с длинной алифатической цепью, содержащие метильную группу на одном конце и карбонильную группу — на другом [54]. Большинство ЖК состоят из неразветвленной цепи с числом атомов углерода от 2 до 28. ЖК обычно присутствуют в организме в виде трех основных классов сложных эфиров: триацилглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина. В любом из этих классов ЖК являются важными источниками энергии и структурными компонентами клеток [55, 56]. Насыщенные ЖК не имеют углерод-углеродных двойных связей, тогда как ненасыщенные ЖК имеют одну или несколько таких связей [57].

Различают короткоцепочечные ЖК с длиной углеродной цепи от 2 до 6 атомов углерода, среднецепочечные — с длиной углеродной цепи от 7 до 12 атомов углерода и длинноцепочечные — от 12 до 24 атомов углерода [27, 58–60]. Длинно- и среднецепочечные ЖК поступают в организм вместе с пищей и могут синтезироваться в печени и жировой ткани [55, 56]. Кишечные микробы производят короткоцепочечные ЖК, которые являются конечным продуктом метаболических процессов бактерий и необходимы для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза в анаэробной среде кишечника [61].

Транспорт ЖК в организме от места их синтеза до места назначения может осуществляться разными способами: эстерифицированные в триацилглицериды фосфолипиды или эфиры стеринов ЖК транспортируются с помощью хиломикронов (из кишечника), липопротеины очень низкой плотности или низкой плотности (от печени), неэстерифицированные или свободные ЖК транспортируются в связке с альбумином. Таким образом, ключевая особенность СЖК заключается в том, что они транспортируются в неэстерифицированной со сложными липидами форме и могут оказывать непосредственное влияние на клетки через специфические рецепторы. Поэтому СЖК не только являются энергетическим ресурсом для организма, но и выполняют важные сигнальные и регуляторные функции, а также участвуют в экспрессии генов [62, 63].

Длинно- и среднецепочечные жирные кислоты

ЖК со средней и длинной цепью синтезируются de novo или поступают в организм в результате потребления жиров [64]. Незаменимыми (эссенциальными) ЖК, которые могут быть получены только из пищи, являются α-линоленовая (18:3ω3) и линолевая (18:2ω6) [8]. Данные ЖК превращаются в длинноцепочечные путем элонгации углеродной цепи и последующей десатурации. Линолевая кислота преобразуется в γ-линоленовую (18:3ω6), дигомо-γ-линоленовую (20:3ω6), арахидоновую (20:4ω6), адреновую (22:4ω6), тетракозатетраеновую (24:4ω6), тетракозапентаеновую (24:5ω6) и ω6-докозапентаеновую (22:5ω6) кислоты, объединяемые в ЖК ω6-семейства. В свою очередь, α-линоленовая кислота преобразуется в стиоридовую (18:4ω3), эйкозатетраеновую (20:4ω3), эйкозапентаеновую (20:5ω3), ω3-докозапентаеновую (22:5ω3), тетракозапентаеновую (24:5ω3), тетракозагексаеновую (24:6ω3) и докозагексаеновую (22:6ω3), представляющие собой ЖК ω3-семейства. Таким образом, эндогенный синтез ω6- и ω3-ПНЖК осуществляется в результате элонгации и десатурации незаменимых ЖК и их производных [65].

Для нормального функционирования организма необходимо не только поддержание алиментарного баланса ω3- и ω6-ПНЖК, но и эффективность процесса их эндогенной переработки [66]. Длинноцепочечные ЖК играют важную роль в патогенезе метаболических заболеваний (ожирения, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза) [67, 68]. Изучение нарушений метаболизма длинноцепочечных ЖК при БА может являться перспективным направлением для разработки методов эффективного лечения данной патологии.

Короткоцепочечные жирные кислоты

Поскольку человеческий организм не обладает ферментами, необходимыми для переваривания пищевых волокон, эти неперевариваемые углеводы не абсорбируются в начальных отделах ЖКТ, а транспортируются в слепую и толстую кишки, где ферментируются анаэробными микроорганизмами [69]. Короткоцепочечные ЖК — конечные продукты метаболической ферментации кишечных анаэробов, которые представляют собой насыщенные алифатические органические кислоты с 2–6 атомами углерода [70]. Наиболее распространенными короткоцепочечными ЖК (≥ 95%), продуцируемыми кишечной микрофлорой, являются уксусная кислота, или ацетат (C2:0), пропионовая (метилуксусная) кислот, или пропионат (C3:0), и масляная кислота, или бутират (C4:0), которые присутствуют в молярном соотношении ~ 60:20:20 в толстой кишке и кале. В работе Р. Markowiak-Kopeć et al. представлен детальный обзор микроорганизмов, синтезирующих короткоцепочечные ЖК [70]. В табл. 1 нами отражены некоторые комменсальные микроорганизмы, вовлеченные в синтез данных ЖК.

 

Таблица 1. Комменсальные бактерии, продуцирующие короткоцепочечные СЖК [70]

Комменсальные бактерии	Тип СЖК
Bifidobacterium spp., Blautia hydrogentrophica, Prevotella spp., Streptococcus spp., Akkermansia muciniphilia, Bacteroides spp., Clostridium spp., Ruminococcus spp.	Ацетат
Coprococcus spp., Roseburia inulinivorans, Anaerostipes spp., Coprococcus comes, Coprococcus eutactus, Clostridium symbiosum, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium spp., Roseburia spp., Clostridium spp., Ruminococcus spp.	Бутират
Akkermansia muciniphilia, Bacteroides spp., Dalister succinatiphilus, Eubacterium spp., Megasphaera elsdenii, Phascolarctobacterium succinatutens, Roseburia spp., Salmonella spp., Veillonella spp., Coprococcus spp., Roseburia inulinivorans, Clostridium spp., Ruminococcus spp.	Пропионат

 

В зависимости от диеты общая концентрация короткоцепочечных ЖК изменяется от 70–140 мМ в проксимальной кишке до 20–70 мМ в дистальной ободочной кишке. В слепой и толстой кишках 95% продуцируемых короткоцепочечных ЖК быстро всасываются в колоноциты, а оставшиеся 5% содержатся в кале. Данные ЖК после всасывания в толстой кишке в форме СЖК поступают в кровь и регулируют функции органов и систем посредством активации специфических рецепторов. Большая часть короткоцепочечных ЖК используется в качестве источника энергии, обеспечивая до 10% ежедневной потребности человека в калориях, и поэтому тесно связаны с метаболическими расстройствами [71].

Питательные вещества, такие как глюкоза, аминокислоты и ЖК, которые в основном абсорбируются в тонкой кишке, являются стимуляторами секреции инкретинового глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) [72, 73]. Данный инсулинотропный пептидный гормон продуцируется L-клетками слизистой оболочки толстой и подвздошной кишок и воздействует не только на поджелудочную железу, но и на другие органы и системы [74]. Так, в поджелудочной железе GLP-1 усиливает секрецию инсулина, реакцию бета-клеток на глюкозу, ингибирует секрецию соматостатина и глюкагона; в сердечно-сосудистой системе увеличивает частоту сердечных сокращений; в почках способствует диурезу; в легких усиливает миорелаксацию и секрецию слизи. Таким образом, помимо того что короткоцепочечные ЖК являются важными источниками энергии, они действуют как сигнальные молекулы и стимуляторы секреции GLP-1, связываясь с трансмембранными рецепторами для стимуляции L-клеток кишечника [75].

Наряду с активацией рецепторов, представленных на клеточной поверхности, короткоцепочечные ЖК также оказывают внутриклеточное действие, что требует их проникновения в эпителиальные клетки толстой кишки [53]. Короткоцепочечные ЖК, продуцируемые микробиотой в слепой и толстой кишках, могут быть обнаружены в печени, портальной и периферической крови [76]. Важный механизм двустороннего влияния микробиоты легких и ЖКТ — взаимоотношения короткоцепочечных ЖК со специфическими ядерными рецепторами, через которые данные ЖК посредством сигнальных механизмов реализуют противовоспалительный эффект [53].

Рецепторы свободных жирных кислот

Свободные ЖК являются лигандами для многих трансмембранных рецепторов. СЖК взаимодействуют со специфическими ядерными рецепторами FFAR, которые принадлежат к семейству GPCR (G protein-coupled receptor, GPCR) [13]. Суперсемейство GPCR представляет наибольшее семейство белков в геноме человека и включает несколько подсемейств (Gq, Gi, Gs, G12/13) [77]. Семейство FFAR состоит из четырех членов, которые выступают специфическими рецепторами для ЖК: FFAR1 (GPR40), FFAR2 (GPR43), FFAR3 (GPR41), FFAR4 (GPR120) [78] (табл. 2).

 

Таблица 2. Специфические рецепторы для СЖК

Рецептор	Место экспрессии	Физиологическая функция	Натуральные лиганды для FFAR	Литературный источник
FFAR1 (GPR40)	Нервные клетки, иммунные клетки, адипоциты, β-клетки поджелудочной железы, гладкомышечные клетки дыхательных путей	Сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Пролиферация гладкомышечных клеток дыхательных путей. Секреция инсулина. Регуляция вкусовых предпочтений	Длинно- и среднецепочечные ЖК	[60, 64, 78]
FFAR2 (GPR43)	Нервные клетки, иммунные клетки (нейтрофилы), адипоциты, β-клетки поджелудочной железы, лейкоциты, эпителиальные клетки кишечника, эпителиальные клетки дыхательных путей	Секреция глюкагон-подобного пептида (GLP-1). Энергетический гомеостаз	Короткоцепочечные ЖК	[5, 15, 79–82]
FFAR3 (GPR41)	Нервные клетки, иммунные клетки, адипоциты, β-клетки поджелудочной железы, лейкоциты, клетки симпатической нервной системы, эпителиальные клетки кишечника, гладкие мышцы стенок кровеносных сосудов, гладкомышечные и эпителиальные клетки дыхательных путей	Вазодилатация и снижение кровяного давления. Энергетический гомеостаз. Сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей	Короткоцепочечные ЖК	[5, 15, 79–83]
FFAR4 (GPR120)	Нервные клетки ЦНС, иммунные клетки (макрофаги), адипоциты, β-клетки поджелудочной железы, эпителиальные клетки кишечника	Секреция глюкагон-подобного пептида (GLP-1). Пролиферация гладкомышечных клеток дыхательных путей	Длинно- и среднецепочечные ЖК	[59]

 

Существуют и другие специфические рецепторы для СЖК. Например, GPR119 и GRP84 — рецепторы, взаимодействующие со среднецепочечными ЖК [84–86]. Рецептор GPR119 экспрессируется в эндокринных клетках кишечника и β-клетках поджелудочной железы и активирует синтез GLP-1 и инсулина. GRP84 является рецептором, экспрессия которого представлена в лейкоцитах, тимусе, селезенке и легких.

Длинно- и среднецепочечные ЖК — эндогенные лиганды для FFAR1 и FFAR4, которые связываются с Gq- и Gi-белками [87]. FFAR1 и FFAR4 экспрессируются нервными, иммунными клетками, адипоцитами, β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, FFAR4 также экспрессируется эпителиальными клетками кишечника [78], а FFAR1 — гладкомышечными клетками дыхательных путей и влияет на их сокращение и пролиферацию. Активация FFAR1 длинноцепочечными СЖК через механизм образования инозитола трифосфата (IP₃) детерминирует высвобождение Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулюма в цитоплазму (рис. 1). В свою очередь, увеличение концентрации Ca²⁺ индуцирует сокращение клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей [83].

 

Рис. 1. Механизм влияния FFAR1 на сокращение гладких мышц дыхательных путей. Коротко- и среднецепочечные СЖК связываются с FFAR1 и активируют рецептор. Субъединица Gβγ, диссоциированная от FFAR1, активирует мембранную фосфолипазу Cβ (PLCβ), которая, в свою очередь, гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфонат (PIP2) в диацилглицерин (DAG) и инозитолтрифосфат (IP3). IP3, связываясь с IP3-рецептором, расположенным на саркоплазматическом ретикулюме, приводит к оттоку Ca2+ в цитоплазму, что и вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей

 

Синтетический лиганд рецептора FFAR1 (GW9508) индуцирует пролиферацию клеток гладких мышц дыхательных путей человека, которая ингибируется MEK U0126 и PI3K LY294002 [79]. Кроме того, GW9508 влияет на фосфорилирование ERK, Akt и p70S6K. Cреднецепочечные ЖК являются эндогенными лигандами для GPR84.

Короткоцепочечные ЖК являются эндогенными лигандами для FFAR3 и FFAR2, которые участвуют не только в метаболической, но и в иммунной регуляции [53, 88]. Данные рецепторы высокоэкспрессируются в нервных клетках, эпителиальных клетках кишечника и клетках дыхательных путей, а также в иммунных клетках, таких как моноциты, нейтрофилы, дендритные клетки и регуляторные Т-клетки [81]. Так, короткоцепочечные ЖК индуцируют конформацию рецепторов FFAR2, способных взаимодействовать с Gq- и Gi-подсемействами суперсемейства GPCR [77, 87, 89]. Было показано, что FFAR2 регулирует хемотаксис нейтрофилов, выработку медиаторов воспаления, активность регуляторных Т-клеток (Treg). FFAR2 может стимулировать выработку IgA дендритными клетками, обеспечивая защиту кишечного эпителия от действия патогенных микробов [90, 91]. В отличие от FFAR2, FFAR3 играет ограниченную роль в барьерной функции кишечника [91]. Короткоцепочечные ЖК также являются эндогенными активаторами FFAR3, которые взаимодействуют только с Gi-подсемейством. FFAR3 экспрессируется гладкомышечными клетками дыхательных путей и влияет на их сокращение [83].

В настоящее время FFAR считаются привлекательными мишенями при лечении БА. Роль FFAR1 и FFAR4 в патогенезе БА активно изучается, как и влияние на течение и возможность лечения данного заболевания посредством применения длинноцепочечных ЖК [14]. В связи с появлением многочисленных данных о связи микробиома дыхательных путей и кишечника и роли этой взаимосвязи в патогенезе БА перспективным может стать изучение активности рецепторов для СЖК с короткой цепью — FFAR2 и FFAR3 — при БА.

Роль короткоцепочечных свободных жирных кислот и их рецепторов в микробиотической концепции развития бронхиальной астмы

Механизмы взаимовлияния состояния и состава микробиоты кишечника с динамикой воспалительного процесса в БЛС интенсивно изучаются. Многочисленные доказательства поддерживают связь между микробиотой дыхательных путей и ЖКТ, осуществляемую через систему кровообращения и иммунную систему. Накоплены доказательства того, что короткоцепочечные ЖК кишечного микробиома влияют на дендритные клетки, Т-клетки, тучные клетки и эозинофилы. Несмотря на то что механизмы данного влияния полностью не раскрыты, по-видимому, ведущая роль отводится активации FFARs и ингибированию гистондеацетилазы. T-клетки, цитокины, медиаторы воспаления и TLRs участвуют в развитии провоспалительного состояния [27, 92], в то время как короткоцепочечные ЖК взаимодействуют с рецепторами FFAR, модулируя активность воспалительных реакции [53].

Как упоминалось ранее, FFAR3 и FFAR2 экспрессируются клетками дыхательных путей [5, 8, 11, 12, 14]. Работы ряда научных коллективов продемонстрировали наличие связи между активностью рецепторов FFAR2, FFAR3 и развитием БА [5, 82, 88]. Эпителиальные и гладкомышечные клетки БЛС экспрессируют FFAR3 [82]. Активация данного рецептора способствует сокращению гладких мышц посредством снижения уровня цАМФ и увеличения внутриклеточного уровня Ca²⁺ [63]. В то же время установлено, что если острая активация Gi-связанных рецепторов ингибирует синтез цАМФ, то их хроническая активация приводит к увеличению синтеза цАМФ, способствуя релаксации гладкомышечных клеток [83]. Эпителиальные клетки дыхательных путей также экспрессируют FFAR2 [82]. Активация данного рецептора также связана с внутриклеточным высвобождением Ca²⁺ и ингибированием накопления цАМФ [90]. FFAR2 играет важную роль на начальном этапе жизненного цикла вируса, поэтому его роль в патогенезе вирусных инфекций, которые являются триггерным фактором развития обострений БА, активно изучается. Например, G. Wang et al. показали, что FFAR2 отвечает за репликацию как низко-, так и высокопатогенных вирусов гриппа, что делает FFAR2 мишенью для разработки противовирусных препаратов [93].

Общепринято, что короткоцепочечные СЖК действуют как сигнальные молекулы на резидентные антиген-презентирующие клетки легких, ослабляя воспалительные реакции [94, 95] посредством конформации рецепторов FFAR2 и FFAR3 [77, 89]. Наибольшее сродство к FFAR3 демонстрирует пропионат, далее в порядке убывания следуют бутират и ацетат, тогда как для FFAR2 наибольшим сродством обладают пропионат и ацетат [83]. Именно пропионат и ацетат формируют иммунологическую среду легких и способны влиять на тяжесть аллергического воспаления [94]. Стоит отметить, что существуют и спорные выводы об однозначности противовоспалительного эффекта данных ЖК при БА. Известно, что активирующие концентрации короткоцепочечных ЖК находятся в широком диапазоне, различаются у грызунов и у людей, поэтому в настоящее время не установлено, какой из рецепторов больше участвует в ответе — FFAR2 или FFAR3 [89]. Так, пропионат купирует аллергическое воспаление дыхательных путей у больных БА посредством влияния на FFAR3, но не оказывая воздействия на FFAR2. Результаты исследования S. Rutting et al. показали, что короткоцепочечные СЖК в мезенхимальных клетках легких демонстрируют про-, а не противовоспалительные эффекты [15]. По данным W.L. Eckalbar et al., короткоцепочечные СЖК посредством активации FFAR3 способствуют развитию иммунного воспаления Th2-типа в дыхательных путях больных с аллергическими заболеваниями дыхательной системы (эозинофильный эзофагит и БА) [81]. Интересно, что А.Т. Dang et al. предполагают, что непосредственная роль короткоцепочечных ЖК в легких может быть весьма незначительна, поскольку они не накапливаются в дыхательных путях. Возможно, данные ЖК оказывают влияние на периферические иммунные клетки с последующим рекрутированием в легкие, а также на миелопоэз для уменьшения воспаления дыхательных путей и поддержания гомеостаза [96]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить потенциальную роль короткоцепочечных ЖК и их рецепторов при БА.

В качестве важного механизма двусторонней связи между микробиотой кишечника и легких также изучается роль TLRs, с которыми связывают развитие хронического воспаления как в бронхолегочной системе, так и в ЖКТ [30–33]. Изучаются регуляторные механизмы иммунного реагирования на патогены с участием TLRs, а также роль TLRs в восстановлении бронхолегочного эпителия после повреждения [31, 32, 97]. В экспериментальных условиях продемонстрировано, что обработанные пищевые продукты, характерные для западной диеты, содержат провоспалительные стимуляторы TLR2 и TLR4 в концентрациях, превышающих концентрации, производимые микробиотой подвздошной кишки мыши, и постоянное употребление продуктов западной диеты способствует развитию хронического системного воспаления [98].

Взаимодействие между микробиотой и эпителием дыхательных путей является механизмом поддержания стабильного иммунного гомеостаза [93, 99, 100]. Тучные клетки экспрессируют TLRs и участвуют в индукции секреции цитокинов и хемокинов, инициирующих Th2-тип иммунного ответа, а также индуцируют окислительный стресс и стимулируют высвобождение факторов роста и цитокинов, связанных с ремоделированием дыхательных путей при БА [100–102]. Активация TLRs происходит за счет влияния эндогенных лигандов и липидов (холестерина, насыщенных ЖК и окисленных форм фосфолипидов) [103]. Способность насыщенных ЖК активировать воспалительный путь CD14–TLR4–MD2 и инициировать развитие хронического воспаления активно изучается [103]. С другой стороны, полиненасыщенные ЖК тормозят TLRs-сигнализацию путем ингибирования димеризации рецепторов и рекрутирования TLRs на липидные рафты. Поэтому участие липидов в осуществлении TLR-опосредованной сигнализации и развитии воспаления при БА — актуальное направление исследований. Понимание взаимодействий между микробиотой и эпителием дыхательных путей, обеспечивающих иммунный гомеостаз легких, является основополагающим в поиске более эффективных методов лечения респираторных заболеваний [99].

Нарушение микробиоты кишечника взаимосвязано со снижением продукции короткоцепочечных ЖК и подавлением передачи сигналов FFAR2/3, которые регулируют ряд важных биологических путей. Воздействие на передачу сигналов FFAR2/3 может обеспечить перспективные терапевтические стратегии лечения данной патологии [90].

Фармакологическая модуляция активности рецепторов жирных кислот при бронхиальной астме

Микробиота кишечника — важный фактор развития воспалительных заболеваний, а наличие пищевых волокон в рационе человека оказывает существенное позитивное влияние на здоровье человека [35]. Известно, что пищевые волокна являются сложными углеводами, содержащимися в растительных продуктах питания, и классифицируются по их растворимости в воде [104]. Нерастворимые волокна (целлюлоза) представляют собой биологически инертные вещества, растворимые волокна (олигосахариды) действуют как субстраты для ферментации кишечными микробами. Частичное переваривание растворимой клетчатки приводит к образованию короткоцепочечных ЖК (ацетата, пропионата и бутирата). Бутират выступает источником топлива для колоноцитов, пропионат метаболизируется печенью, в то время как ацетат является основным представителем короткоцепочечных ЖК, попадающих в кровообращение и воздействующих на иммунные клетки и периферические ткани, оказывая противовоспалительный эффект. Увеличение потребления растворимых волокон и коррекция микробиоты кишечника могут существенно снизить риск развития и улучшить течение воспалительных заболеваний. Микробиомы легких и кишечника тесно взаимосвязаны, поэтому закономерно предположить, что питание играет важную роль в их регуляции [92].

Хотя БА имеет значительные генетический и экологический компоненты, эпидемиологические исследования свидетельствуют о взаимосвязи развития БА и нарушения питания [41, 104, 105]. Несмотря на то что вопрос о роли микробиома в развитии БА остается открытым, клинические стратегии, направленные на модуляцию микробиома кишечника диетами, пробиотиками и пребиотиками, при различной патологии бронхолегочной системы уже были предприняты [106–108] и признаны многообещающим направлением в лечении заболеваний дыхательных путей [92]. Интересны данные исследования X.L. Zou et al. о связях между кишечной микробиотой и фенотипическими особенностями БА [110]. Микробный состав кишечника различался между группами больных и здоровыми, пациентами с аллергической и неаллергической БА. Представление о связях между кишечной микробиотой и фенотипами БА является хорошей основой для разработки новых методов модуляции микробиома кишечника.

Диета, богатая клетчаткой, не только изменяет состав микробиоты легких и кишечника, но также защищает от аллергического воспаления за счет повышения уровня циркулирующих короткоцепочечных ЖК. Короткоцепочечные ЖК признаны ключевыми молекулами, влияющими на здоровье человека [76], они обладают противовоспалительными свойствами и могут использоваться для лечения воспалительных заболеваний, включая БА [5]. Неперевариваемые углеводы (пищевые волокна, неперевариваемый крахмал, фруктоолигосахариды) приводят к росту численности Roseburia, Ruminococcus и Eubacterium spp., увеличению содержания в стуле короткоцепочечных ЖК (бутирата), которые оказывают положительное влияние на течение бронхолегочной патологии.

Применение пищевых волокон (инулина) на экспериментальных моделях БА показало их противовоспалительное действие, реализуемое посредством активации экспрессии FFAR2 и FFAR3 [53]. Растворимый инулин ферментируется комменсальными бактериями в толстой кишке, обеспечивая субстрат для производства короткоцепочечных ЖК, которые активируют FFAR2 и FFAR3 в иммунных клетках дыхательных путей, что приводит к уменьшению воспаления дыхательных путей. Кроме того, применение пищевых волокон уменьшает активность эозинофильного воспаления дыхательных путей при БА [53]. В целом пищевые волокна могут играть защитную роль как в возникновении, так и в контроле симптомов аллергической астмы. Пищевые волокна могут также напрямую стимулировать иммунные функции [109]. Долгосрочные эффекты растворимых волокон в качестве противовоспалительной терапии при БА требуют дальнейшего изучения.

Пробиотики показали многообещающие результаты в лечении воспалительных состояний и регуляции врожденного иммунитета посредством блокирования TLRs и соответствующих сигнальных путей [50, 107, 108]. Кроме того, они усиливают барьерную функцию в кишечнике. Это делает пробиотики потенциальными кандидатами для лечения БА [107]. Возможно, увеличение потребления растворимых волокон и коррекция микробиоты легких и кишечника уменьшат воспаление дыхательных путей при БА посредством активации FFAR и блокирования TLRs.

Заключение

Бронхиальная астма является одной из важнейших проблем современности. Ее гетерогенность указывает на то, что в механизм регуляции хронического иммунного воспаления дыхательных путей вовлечены многие составляющие. В последнее время набирает обороты научный интерес к макробиотической концепции развития БА. Доказана тесная взаимосвязь между микрофлорой кишечника и легких, которая регулирует интенсивность иммунных, воспалительных процессов в ЖКТ и БЛС. Активно изучается роль СЖК, которые не только являются источником энергии, но и выполняют важные сигнальные и регуляторные функции в организме. СЖК со средней и длинной цепью синтезируются de novo или поступают в организм в результате потребления жиров, ЖК с короткой цепью образуются в кишечнике вследствие частичного переваривания растворимой клетчатки и попадают в систему кровообращения, оказывая иммунорегуляторный эффект. Механизм, потенциально связывающий ЖК и воспалительные реакции, включает активацию рецепторов СЖК. В настоящее время FFAR считаются привлекательными мишенями при лечении БА, так как они экспрессируются не только иммунными, но и эпителиальными и гладкомышечными клетками дыхательных путей человека. Роль FFAR1 и FFAR4 в патогенезе БА подтверждена и активно изучается, как и влияние на течение и возможность лечения данного заболевания посредством применения длинноцепочечных ЖК, которые являются натуральными лигандами для данных рецепторов. В то же время роль рецепторов СЖК с короткой цепью — FFAR2 и FFAR3 — в патогенезе БА только начинает изучаться. Данные рецепторы экспрессируются клетками иммунной, дыхательной и пищеварительной систем, а, учитывая их тесную взаимосвязь, дальнейшее изучение роли кишечного микробиома в метаболических и иммунных функциях дыхательной системы, в частности в развитии БА, крайне актуально для науки.

Модуляция микробиома кишечника диетами, пребиотиками и пробиотиками при различной патологии бронхолегочной системы также является многообещающим направлением в лечении заболеваний дыхательных путей. Короткоцепочечные ЖК обладают противовоспалительными свойствами и могут использоваться для лечения воспалительных заболеваний, включая БА. В то же время отдельные результаты исследований показали, что короткоцепочечные ЖК в мезенхимальных клетках легких демонстрируют про-, а не противовоспалительные эффекты, поэтому данный вопрос нуждается в дополнительном изучении.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проводилось за счет средств федерального бюджета в рамках государственного задания ФНИ.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. О.Ю. Кытикова — анализ источников литературы, формулирование заключения, написание статьи; Ю.К. Денисенко — редактирование текста, формулирование заключения, написание статьи; Т.П. Новгородцева — редактирование текста; М.В. Антонюк — проверка и редактирование текста; Т.А. Гвозденко — проверка и редактирование текста. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.

About the authors

Oksana Y. Kytikova

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

Email: kytikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5018-0271
SPIN-code: 3006-5614

MD, PhD

Russian Federation, 22 Kalinina str., 675000, Blagoveschensk

Yuliya K. Denisenko

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

Email: karaman@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4130-8899
SPIN-code: 4997-3432

PhD in Biology

Russian Federation, 22 Kalinina str., 675000, Blagoveschensk

Tatyana P. Novgorodtseva

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

Email: nauka@niivl.ru
ORCID iD: 0000-0002-6058-201X
SPIN-code: 5888-6099

PhD in Biology, Professor

Russian Federation, 22 Kalinina str., 675000, Blagoveschensk

Marina V. Antonyuk

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

Email: antonyukm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2492-3198
SPIN-code: 3446-4852

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 22 Kalinina str., 675000, Blagoveschensk

Tatyana A. Gvozdenko

Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

Author for correspondence.
Email: vfdnz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6413-9840
SPIN-code: 7869-1692

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 22 Kalinina str., 675000, Blagoveschensk

References

Supplementary files