The Value of Trabecular Bone Score in Patients with Rheumatic Diseases

Full Text

Обоснование

Остеопороз (ОП) — это метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и деградацией костной микроархитектоники и клинически проявляющееся переломами при незначительных травмах. Низкотравматические переломы обусловливают тяжесть ОП, приводя к снижению качества жизни, инвалидизации и увеличению смертности [1, 2].

Распространенность ОП в Российской Федерации у лиц старше 50 лет составляет 34% для женщин и 27% для мужчин, при этом частота остеопении составляет около 43 и 44% соответственно. Распространенность компрессионных переломов тел позвонков (наиболее частых при ОП) составляет 10% для мужчин и 12,7% для женщин. По данным на 2009 г., частота переломов шейки бедра составляла 239/100 тыс. населения. Средняя стоимость 1 года лечения осложненного переломом ОП — 61 151 руб., что в пересчете на население России составляет 25 млрд руб. в год. Следует отметить, что данная статистика включает только диагностированные случаи ОП и переломы [1].

Наиболее тяжелым является перелом проксимального отдела бедра, требующий оперативного лечения. При этом 6-месячная летальность после операции составляет 26,46%, годовая — 29,8%, летальность при отсутствии госпитализации — 52,6%, притом что в России госпитализируется не более 37% пациентов. Профилактика остеопоротических переломов на максимально ранних стадиях является важнейшей задачей лечения ОП [3].

Основная проблема диагностики ОП заключается в том, что его единственным достоверным клиническим проявлением служит низкотравматический перелом [2]. Наличие такового заставляет классифицировать ОП как тяжелый и выбирать более агрессивную тактику лечения [1]. Клинически на ранней стадии заподозрить ОП можно, только анализируя факторы риска, имеющиеся у пациента. На основании эпидемиологических данных разных стран о распространенности переломов был разработан алгоритм оценки 10-летнего риска переломов (fracture risk assessment tool, FRAX), валидизированный в 65 странах, включая Россию. FRAX позволяет диагностировать ОП с помощью клинических факторов риска, основываясь на рассчитанной вероятности низкотравматических переломов, что очень удобно для практической медицины [4–7]. Но множество состояний, ассоциированных с повышенной хрупкостью костей, еще не включено в данный алгоритм. Например, FRAX не включает онкологические и сердечно-сосудистые заболевания, поражения почек [5]. Системные воспалительные заболевания представлены только ревматоидным артритом (РА), а эндокринопатии — сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [8, 9], длительно нелеченным гипертиреозом и гипогонадизмом [1]. Это ведет к недооценке риска переломов [10]. Также FRAX лимитирован возрастом пациентов от 40 лет и старше. В алгоритме FRAX не учитывается доза принимаемых глюкокортикостероидов (ГКС), алкоголя и стаж курения пациента [5, 6]. Наконец, FRAX позволяет оценить 10-летний риск перелома шейки бедра и основных остеопоротических переломов: бедра, предплечья, плеча и тел позвонков. Переломы иной локализации спрогнозировать, используя FRAX, невозможно [2, 5, 6].

«Золотым стандартом» инструментальной оценки состояния костной ткани является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA). DXA основана на измерении затухания рентгеновского излучения при прохождении через ткани пациента. Через тело пациента пропускается рентгеновское излучение на двух разных энергетических уровнях и замеряется его затухание вследствие поглощения тканями. На основании разницы затухания двух энергий рассчитывается минеральная плотность костной ткани (bone mineral density, BMD), так как костная ткань поглощает основную долю излучения. Прообразом DXA является количественная компьютерная томография (quantitative computer tomography, QCT), позволяющая измерять такие параметры костной ткани, как толщина слоя и объемная минеральная плотность, и визуально оценивать непосредственное строение трабекулярной кости. DXA дает двумерную проекцию трехмерного объекта, и полученный результат BMD нормируется на единицу площади, а не объема, как при QCT. При этом показатель BMD зависит не только от истинной плотности костной ткани, но и от ее толщины, что обусловливает вариабельность BMD в зависимости от телосложения, пола и этнической принадлежности. Несмотря на это, DXA получила большее распространение по ряду причин: 1) дешевизна и простота исследования по сравнению с QCT; 2) лучшая предсказательная способность относительно переломов; 3) низкая доза облучения, сравнимая с естественным радиационным фоном [11, 12].

Трабекулярный костный индекс (trabecular bone score, TBS) также является одним из способов оценки состояния костной ткани, получаемым в результате DXA. В отличие от BMD, для вычисления TBS используется не разность поглощения рентгеновского излучения на разных энергетических уровнях, а получаемое изображение двумерной проекции позвонков L1–L4. TBS измеряет разницу в интенсивности серого сигнала между пикселями данной проекции. Чем более неоднороден рисунок, тем в более широких пределах варьирует интенсивность и тем ниже TBS. Данная величина коррелирует с количеством трабекул, их жесткостью, общим объемом костной ткани и размерами межтрабекулярных промежутков, полученными с использованием QCT. Иными словами, TBS позволяет оценить костную микроархитектонику [13–15]. При этом TBS является абсолютно независимым от BMD показателем, и у двух людей с близкими значениями BMD могут оказаться совершенно разные TBS (рис. 1). Знание TBS в дополнение к BMD обогащает наше представление о состоянии костной ткани у отдельно взятого пациента и помогает выявить ранние нарушения ее структуры [16, 17].

 

Рис. 1. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, переднезадняя проекция поясничного отдела позвоночника. Различия TBS у двух разных пациентов с практически идентичными BMD

Fig. 1. Dual-energy X-ray absorptiometry, anteroposterior projection of the lumbar spine. Differences in TBS in two different patients with nearly identical BMD

Примечание. TBS — трабекулярный костный индекс; BMD — минеральная плотность кости.

 

Предпосылкой к возникновению TBS явился тот факт, что около 1/3 людей с остеопенией по BMD имеют переломы позвонков, доказанные рентгенологически, т.е. уже болеют тяжелым ОП [18–20]. Хотя специфичность BMD в отношении основных остеопоротических переломов среди женщин в постменопаузе составляет 85%, ее чувствительность равна всего 25% [2]. Таким образом, предсказательная способность BMD довольно низка, что подразумевает существование иных факторов, влияющих на прочность кости, в частности костной микроархитектоники [21–23].

Высокий TBS соответствует прочной, устойчивой к переломам структуре кости, в то время как низкий TBS — хрупкой, подверженной переломам микроархитектонике. Согласно рекомендациям Международного общества клинической денситометрии (International Society for Clinical Densitometry, ISCD) [24], значения TBS, равные 1,31 и выше, соответствуют сохранной микроархитектонике, от 1,23 до 1,30 — частично деградированной и от 1,22 и ниже — деградированной микроархитектонике. Данные пороги были выбраны в результате метаанализа 14 проспективных исследований, включавших суммарно 17 809 пациентов из нескольких регионов мира [1, 25]. Было показано, что у пациентов с частично деградированной микроархитектоникой риск основных остеопоротических переломов и переломов шейки бедра возрастает в 1,67 раза по сравнению с пациентами с сохранной микроархитектоникой. У людей с деградированной микроархитектоникой — в 2,12 раза [25].

Одним из факторов, оказывающих наибольшее влияние на TBS, является возраст пациентов [26]. Доказано линейное снижение TBS у практически здоровых женщин в постменопаузе [27] и мужчин [28, 29]. P. Martineau et al. показали, что влияние TBS на вероятность перелома по FRAX сильнее выражено у более молодых пациентов [26]. Возможно, это связано с тем, что более молодые пациенты имеют меньше заболеваний и факторов риска ОП, а значит, и более низкий FRAX. При этом если у них уже имеются нарушения структуры трабекулярной кости, они могут быть выявлены только с помощью TBS, который начинает снижаться раньше, чем BMD [27]. BMD же у мужчин моложе 50 лет и женщин в пременопаузе оценивается только по z-критерию, который не рекомендован для диагностики ОП [1].

Целью данного обзора является оценка возможностей применения TBS у пациентов с ревматическими заболеваниями. Ревматические заболевания являются адекватной моделью всестороннего тестирования точки приложения инструмента TBS для изучения его роли в процессе воспаления (в том числе хронического аутоиммунного), иммобилизации, вторичного ОП в молодом возрасте на фоне приема ГКС и цитостатиков, патологического ремоделирования костных и хрящевых структур как основного проявления ревматических заболеваний. Длительный прием ГКС по поводу хронических воспалительных заболеваний является одной из наиболее распространенных причин ОП [30]. К тому же все это может быть наложено на естественную или раннюю менопаузу у женщин. Такое сочетание факторов сложно представить в другой области медицины, за исключением онкологии. Ревматические заболевания являются уникальной моделью, позволяющей изучать процессы ОП в целом и инструмент TBS в частности.

Материалы и методы

Для оценки эффективности TBS как предиктора переломов, оценки активности, структурного прогрессирования и лечения при ревматических заболеваниях были проанализированы зарубежные и отечественные публикации, найденные нами в базах данных научных статей PubMed и E-Library по запросам: «трабекулярный костный индекс», «trabecular bone score» в сочетании с «ревматология», «ревматоидный артрит», «анкилозирующий спондилит», «rheumatology», «rheumatoid arthritis», «ankylosing spondylitis», — где TBS использовался в ревматологической практике.

Результаты анализа литературы и обсуждение

Краткое описание основных результатов изученных нами исследований представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные результаты исследований роли TBS в ревматологии

Table 1. Main results of studies on the role of TBS in rheumatology

Авторы, год	Результаты
Choi Y.J. et al., 2017 [31]	TBS, в отличие от BMD, независимо ассоциирован с переломами позвонков при РА. На величину TBS влияет кумулятивная доза ГКС, но не показатели клинической и лабораторной активности РА
Jung J. et al., 2019 [32]	Распространенность и глубина отека костного мозга в поясничных позвонках при АС связаны со снижением TBS, но не отражаются клиническими и лабораторными показателями активности АС
Kang K.Y. et al., 2018 [33]	TBS отражает степень структурного прогрессирования АС, но не связан с клинической и лабораторной активностью
Boussoualim K. et al., 2018 [34]	Клиническая и лабораторная активность, стаж заболевания и уровень паратиреоидного гормона независимо ассоциированы с TBS при аксиальном спондилоартрите
Lai E. et al., 2020 [35]	TBS является независимым фактором риска переломов позвонков у больных СКВ, но не зависит от дозы ГКС и активности заболевания
Breban S. et al., 2012 [36]	TBS ассоциирован с переломами позвонков, дозой ГКС и качеством жизни у пациентов с РА
Kang K.Y. et al., 2019 [37]	Параметры клинической и лабораторной активности, маркеры прогрессирования ассоциированы с TBS при 4-летнем наблюдении больных АС, но корреляция TBS с активностью АС отсутствует в точках наблюдения
Kang K.Y. et al., 2018 [38]	TBS ассоциирован с переломами позвонков, лабораторной активностью и параметрами структурного прогрессирования при АС. Величина TBS 1,31 позволяет заподозрить перелом позвонка с чувствительностью 60% и специфичностью 93%
Koumakis E. et al., 2015 [39]	TBS ассоциирован с переломами позвонков как при РА, так и при СС. При этом доза ГКС влияет на TBS сильнее у больных СС, чем РА. Взаимосвязь TBS и активности заболеваний отсутствует
Caparbo V.F. et al., 2019 [40]	Величина TBS менее 1,310 независимо ассоциирована с частотой переломов позвонков. Снижение TBS сочетается с истончением кортикального слоя и снижением минеральной плотности периферических костей
Kim D. et al., 2016 [41]	TBS ассоциирован с переломами позвонков при РА, но не с активностью заболевания. У пациентов, принимающих ГКС, предсказательная способность TBS выше
Kim J. et al., 2019 [42]	TBS независимо ассоциирован с mSASSS у пациентов с АС
Ruaro B. et al., 2018 [43]	TBS снижается по мере прогрессирования заболевания у пациентов с СС. TBS отрицательно коррелирует с концентрацией Dkk-1 в крови только в поздней стадии СС. TBS ассоциирован с переломами позвонков при СС
Ruaro B. et al., 2018 [44]	TBS снижается по мере прогрессирования заболевания у пациентов с СС. TBS ассоциирован с переломами позвонков при СС
Wildberger L. et al., 2017 [45]	Пациенты с синдесмофитами при АС имеют более низкий TBS
Kang K.Y. et al., 2020 [46]	TBS является независимым предиктором образования синдесмофитов в течение 2 лет и коррелирует с их количеством у пациентов с АС
Killinger Z. et al., 2019 [47]	Анти-ФНО-α-терапия приводит к увеличению TBS у пациенток с РА до менопаузы
Shimizu T. et al., 2017 [48]	Цертолизумаб уменьшает объем эрозий при РА по сравнению с монотерапией метотрексатом, но не влияет на костную микроархитектонику
Toussirot É. et al., 2017 [49]	TBS увеличивается под влиянием анти-ФНО-α-терапии у пациентов с РА и не изменяется у пациентов с АС в течение 2 лет наблюдения

Примечание. TBS — трабекулярный костный индекс; BMD — минеральная плотность кости; mSASSS — modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score; РА — ревматоидный артрит; ГКС — глюкокортикостероиды; АС — анкилозирующий спондилит; СКВ — системная красная волчанка; СС — системный склероз; ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа.

 

TBS как предиктор переломов

Дизайн большинства исследований по вопросу роли TBS в прогнозировании переломов при ревматических заболеваниях основан на сравнении TBS между группами с наличием и отсутствием переломов позвонков. Во-первых, компрессионный перелом тела позвонка является наиболее частым проявлением тяжелого ОП, увеличивающим риск последующих низкотравматических переломов, включая переломы позвонков [50]. Во-вторых, в настоящий момент боковая спондилография является «золотым стандартом» диагностики переломов позвонков [1]. И способность TBS разграничивать пациентов с наличием и отсутствием таких переломов создает доказательную базу, говоря о роли TBS как предиктора переломов позвонков.

Во всех исследованиях с группами здоровых добровольцев независимо от рассматриваемого ревматического заболевания (РА, анкилозирующий спондилит (АС), системный склероз (СС)) TBS у пациентов был достоверно снижен по сравнению с контролем. Это указывает на существование взаимосвязи между наличием системного воспалительного заболевания и показателем TBS и создает предпосылку для дальнейшего изучения возможностей TBS в ревматологии [33, 39, 40, 43, 44].

Согласно данным Y.J. Choi et al., TBS не только достоверно снижен у пациентов с переломами позвонков при РА, но и является независимым фактором риска оных. Иными факторами, ассоциированными с переломами являются клиническая активность РА, кумулятивная доза ГКС и BMD в шейке бедра [31]. Отчетливая взаимосвязь прослеживалась между TBS и суммарной дозой ГКС, в то время как связи между TBS и показателями клинической и лабораторной активности найдено не было. Стоит отметить, что выраженное отрицательное влияние на TBS оказывает прием ГКС в малых дозах, но при увеличении дозы ГКС дальнейшего столь сильного падения TBS не наблюдается. Предсказательная способность TBS в отношении переломов позвонков выше таковой BMD у любых пациентов с РА, но наиболее высока она у больных, принимавших ГКС в анамнезе. Последний факт подтвержден в другом независимом исследовании — D. Kim et al. [41].

Похожие результаты получены в работе S. Breban et al.: наличие переломов тел позвонков и прием ГКС тоже связаны со снижением TBS, хотя влияние дозы ГКС не анализировалось [36]. Предсказательная способность TBS также оказалась выше таковой BMD в поясничном отделе и, как минимум, не отличилась от предсказательной способности BMD в шейке бедра. При этом наилучший результат TBS показывает в отношении пациентов с T-критерием менее -2,5 во всех точках. На основании выборки в 185 женщин с РА принято значение TBS 1,173, позволяющее разграничить пациентов с наличием и отсутствием перелома позвонка с чувствительностью 63% и специфичностью 74% [36].

Согласно исследованиям от E. Koumakis et al. и B. Ruaro et al., TBS ассоциирован с переломами позвонков в анамнезе при СС [39, 43, 44]. При этом на величину TBS оказывают влияние не столько активность и стаж СС, сколько факт приема ГКС в дозе, большей или равной 5 мг/сут преднизолона [39]. Кроме того, в группе РА отсутствовала ассоциация между фактом приема преднизолона более 5 мг/сут и TBS. Возможно, это связано с недостаточным объемом выборки пациентов с РА, принимающих малые дозы ГКС (всего 21 человек).

Костная ткань поражается при РА по двум различным механизмам. Во-первых, системное воспаление сопровождается гиперпродукцией фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) и вызывает резорбцию костной ткани через увеличение экспрессии RANKL. RANKL является лигандом RANK — рецептора предшественников остеокластов, стимулирующего их дифференцировку и созревание [51]. Во-вторых, пациенты с РА часто принимают ГКС в дозах более 5 мг/ сут. ГКС подавляют остеогенез через индукцию апоптоза остеобластов и остеоцитов и опосредованно повышают резорбцию за счет подавления продукции остеопротегерина, усиления синтеза склеростина и Dkk-1 и интенсификации остеокластогенеза [52]. Как показывает 5-летнее многоцентровое проспективное исследование [53], воспалительный механизм повреждения сильнее влияет на кортикальную ткань, в то время как данные [54] указывают на более выраженное влияние ГКС на трабекулярную ткань, микроархитектоника которой оценивается по TBS.

Как ни странно, лишь два из найденных нами исследований уделили внимание связи TBS с переломами позвонков при АС. K.Y. Kang et al. показали, что TBS является фактором риска переломов позвонков при АС у мужчин моложе 50 лет [38]. В частности, на основании анализа 100 пациентов предложено пороговое значение TBS 1,311, позволяющее заподозрить перелом позвонка с чувствительностью 60% и специфичностью 93%. В работе V.F. Caparbo et al. также показано, что значения TBS менее 1,310 независимо ассоциированы с частотой переломов позвонков [40]. Помимо увеличения частоты переломов позвонков, у больных АС со сниженным TBS наблюдаются истончение кортикального слоя периферических костей и потеря их минеральной плотности, определенных по QCT.

Во всех изученных нами исследованиях TBS позволяет выявлять переломы позвонков лучше, чем BMD в поясничном отделе, и на уровне или лучше, чем BMD в бедре и шейке бедра. Предсказательная мощность TBS в отношении переломов при РА и системной красной волчанке (СКВ) достоверно выше таковой у BMD в поясничном отделе [35, 36, 41]. При этом сами переломы позвонков являются независимым фактором снижения TBS при СС и АС [39, 40, 43].

Таким образом, TBS является перспективным инструментом для прогнозирования риска переломов у пациентов с ревматическими заболеваниями, учитывая, что большинство из них моложе 50 лет. Значения TBS менее 1,173 для женщин с РА [36] и менее 1,310 для мужчин с АС [38, 40] являются настораживающими в отношении переломов позвонков.

TBS и активность ревматических заболеваний

Системная активность ревматических заболеваний в большинстве случаев оценивается по клиническим и лабораторным показателям. Для наиболее распространенных нозологий разработаны индексы клинической активности, такие как BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) для АС [55], DAS-28 (Disease Activity Score) для РА и т.д. Лабораторная активность традиционно оценивается по скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.

Важно отметить, что, помимо системной активности, связанной с выделением острофазовых белков в кровь, в ревматологии используется понятие локальной активности воспалительного процесса, не имеющей системных проявлений. Наиболее ярким примером подобного разграничения является АС. Воспаление в углах тел позвонков и в местах прикрепления сухожилий к кости (энтезисах) ввиду особенностей патогенеза далеко не всегда сопровождается гипертермией и ростом СРБ и СОЭ [56]. При этом данные локальные очаги обусловливают нарушение функции задействованных отделов скелета, приводят к ухудшению качества жизни и структурному прогрессированию заболевания в виде роста остеофитов и синдесмофитов. Учитывая глубину залегания тел позвонков в теле человека и невозможность их непосредственного осмотра и пальпации, оценка локальной воспалительной активности при АС представляет большие трудности для практической медицины и на сегодняшний день является актуальной проблемой.

Согласно данным нескольких исследовательских групп, несмотря на то что у больных РА и СС с переломами позвонков выявлена более высокая клиническая (DAS-28) и лабораторная (СОЭ) активность, связь TBS с данными показателями отсутствует [31, 36, 39].

Касательно спондилоартритов и АС данные неоднозначны. С одной стороны, часть исследований выявляет взаимосвязь TBS с системными показателями активности. Например, в исследованиях K. Boussoualim и K.Y. Kang et al. показана отрицательная взаимосвязь TBS с клинической и лабораторной активностью АС [34, 37, 38] и только лабораторной активностью нерентгенологического спондилоартрита [33], а также со стажем заболевания. При этом СОЭ является независимым фактором снижения TBS [38].

Однако в том же исследовании K.Y. Kang et al. [33] в группе рентгенологически подтвержденного АС показатели лабораторной активности уже не коррелируют с TBS, что вызывает ряд вопросов. Клиническая же активность АС, оцениваемая индексами BASDAI, ASDAS-СОЭ, ASDAS-СРБ, не показывает взаимосвязи с TBS ни у больных развернутым АС, ни у пациентов с нерентгенологическим спондилоартритом [33, 37]. Аналогичные результаты получены V.F. Caparbo et al. [40].

Неоднородность представленных данных о клинической активности в отношении АС показывает, что любой индекс активности ревматических заболеваний содержит субъективный компонент, например выраженность боли или длительность скованности. На них влияют не только активность воспаления, но и общее самочувствие пациента, порог болевой чувствительности, степень психологического дискомфорта и т.д. Данные индексы, разработанные для удобства применения в клинической практике, нельзя считать эталонным инструментом оценки активности заболеваний, в том числе для изучения возможностей TBS.

Что касается лабораторной активности, с одной стороны, подобные результаты можно трактовать как следствие влияния системного воспаления на костную ткань. С другой, оценка зависимости повреждения трабекулярной ткани тел позвонков от уровня системных маркеров воспаления вряд ли может считаться адекватной. Повышение уровней СОЭ и СРБ является неспецифическим маркером практически любого воспалительного процесса практически любой локализации, но не каждая такая реакция (например, внебольничная пневмония или дивертикулит) будет вести к нарушению микроархитектоники поясничных позвонков.

Даже при наличии системного воспалительного заболевания лишь по СОЭ и СРБ нельзя отличить обострение от влияния сопутствующей патологии. К тому же в случае обострения ревматического заболевания очаг может локализоваться как аксиально в телах позвонков (типичное проявление АС), так и внеаксиально в периферических суставах, энтезисах или мышцах (АС, РА, СС и пр.). Степень влияния на костную ткань в этих случаях будет разной даже при идентичных СОЭ и СРБ.

Наконец, системные маркеры воспаления — очень лабильные параметры, уровень которых может меняться в течение нескольких дней. Ремоделирование трабекулярной кости является намного более длительным процессом. В то время как TBS — достаточно стабильный показатель, претерпевающий небольшие изменения в течение года [24], СОЭ, СРБ и иные маркеры успевают за один год несколько раз возрасти и вернуться к норме. Для адекватной оценки взаимоотношений между TBS и системными маркерами воспаления необходимо наблюдение за пациентами на протяжении как минимум нескольких лет. В настоящий момент существует только одно проспективное исследование, изучившее взаимовлияние TBS и маркеров активности процесса при АС на протяжении 4 лет. Корреляции между TBS и BASDAI, ASDAS, СОЭ, СРБ определялись ежегодно. Ни один из вышеперечисленных параметров не коррелирует с TBS стабильно на протяжении всех 4 лет. Обнаружены обратные взаимосвязи с отдельными параметрами в отдельные годы (на второй год наблюдения все маркеры активности, включая клинические, обратно коррелировали с TBS), что доказывает скорее отсутствие реальной взаимосвязи между структурой трабекулярной кости и быстро меняющимися маркерами воспаления [37].

Более обоснованным подходом является оценка взаимосвязи локального воспаления в позвоночнике с TBS. Данная проблема актуальна при ведении пациентов с аксиальными спондилоартритами, в первую очередь АС. Из-за деструктивного процесса в трабекулярной ткани тел позвонков развивается нестабильность поясничного отдела позвоночника, компенсирующаяся пролиферацией кортикальной кости, что приводит к образованию синдесмофитов. Измененная структура пораженных позвонков отражается на TBS. J. Jung et al. изучали взаимосвязь TBS и локального воспаления при АС [32]. Активность воспаления оценивалась при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) по выраженности и распространенности отека костного мозга. По результатам TBS показана обратная связь с распространенностью и глубиной воспаления, но не с его интенсивностью. Само наличие отека костного мозга достоверно приводит к снижению TBS, но не к изменению показателей клинической и лабораторной активности.

Таким образом, TBS является перспективным и в то же время доступным методом оценки активности локального воспаления при АС. С другой стороны, взаимосвязь TBS с системными маркерами активности и клиническими индексами маловероятна.

TBS и прогрессирование ревматических заболеваний

При исследовании структурного прогрессирования в ревматологии прежде всего подразумевается АС. При АС воспаление развивается преимущественно в телах поясничных и нижнегрудных позвонков. Для оценки структурного прогрессирования при АС разработано множество индексов, но наиболее чувствительным является mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score), отражающий степень изменения шейных и грудных позвонков на боковой спондилограмме. Помимо mSASSS, в ревматологии широко используется стадия сакроилиита (СИ) по Kellgren, оцениваемая по рентгенограмме крестцово-подвздошных суставов. Стадия СИ не подвергается обратному развитию и также служит маркером структурного прогрессирования АС.

Кардинальным признаком прогрессии АС является образование синдесмофитов. При воспалении в телах позвонков усиливается резорбция трабекул и возникает состояние нестабильности позвоночника. В целях ее компенсации активируется остеогенез, что приводит к образованию синдесмофитов, увеличивающих площадь соприкосновения позвонков и обусловливающих феномен анкилоза. Для АС характерно прежде всего обызвествление передней продольной связки и синдесмофитоз передних краев позвонков, поэтому измерение BMD в поясничном отделе позвоночника в прямой проекции дает «завышенные» результаты, что затрудняет диагностику ОП у таких пациентов. При этом во многих исследованиях наблюдается прямая корреляция BMD в поясничной области в прямой проекции со степенью структурного прогрессирования АС [33, 37, 38, 42, 45]. В отличие от BMD, на измерение TBS синдесмофитоз не оказывает значимого влияния, что подтверждено несколькими исследованиями. Таким образом, TBS является удобным, доступным и надежным инструментом для оценки состояния тел поясничных позвонков в развернутой и поздней стадиях АС [12, 45, 57].

Неоднозначная картина складывается в отношении взаимосвязи TBS и длительности заболевания. В некоторых исследованиях выявляется отрицательная корреляция между данными параметрами при РА [31] и АС [34], хотя в большинстве работ подобная корреляция отсутствует [33, 39, 41]. Неоднозначный результат продемонстрирован в одном из исследований K.Y. Kang et al.: взаимосвязь TBS и стажа заболевания была обнаружена, но в то же время показано, что длительность АС не является независимым фактором [38].

Согласно всем исследованиям, рассматривавшим влияние структурных нарушений при АС на TBS, структурное прогрессирование АС ассоциировано со снижением TBS независимо от степени прогрессирования заболевания [33, 40]. По данным поперечных исследований [33, 38, 42, 45], наличие синдесмофитов или увеличение их числа, увеличение рентгенологической стадии сакроилиита и mSASSS ассоциированы со снижением TBS. В единственном проспективном исследовании, посвященном прогрессированию АС, при наблюдении пациентов с АС на протяжении 4 лет показана взаимосвязь mSASSS и числа синдесмофитов с TBS во всех точках наблюдения [37].

В настоящий момент наибольшей предсказательной ценностью в отношении образования синдесмофитов при АС обладает МРТ. В нескольких исследованиях показано, что жировая метаплазия (в отличие от отека косного мозга), определяемая в телах позвонков методами МРТ, ассоциирована с возникновением костных новообразований в динамике наблюдения у пациентов с АС [58–61]. Наиболее интересные результаты в плане предсказательной способности TBS в отношении патологической остеопролиферации получены в исследовании K.Y. Kang et al. [46]. Они продемонстрировали, что не только низкие значения TBS ассоциированы с образованием синдесмофитов в течение 2 лет при АС, но и TBS в этом отношении независим от показателей жировой метаплазии по МРТ. Более того, количество костных новообразований обратно коррелирует с исходными значениями TBS. Параметры клинической и лабораторной активности, BMD и проводимое лечение не влияли на вероятность появления синдесмофитов.

Таким образом, TBS представляет собой удобный и, предположительно, надежный инструмент для оценки выраженности структурных изменений позвоночника при АС и требует более масштабных и углубленных исследований в этой области.

TBS как показатель ответа на лечение

Также одним из возможных приложений TBS является мониторинг терапии, влияющей на обмен костной ткани. К настоящему моменту проведено множество исследований, посвященных влиянию антирезорбтивной или анаболической антиостеопоротической терапии на TBS при различных заболеваниях и состояниях: гиперпаратиреоз, постменопаузальный ОП, трансплантированная почка, сахарный диабет и т.д. Основные выводы по мониторингу антиостеопоротической терапии с помощью TBS сформулированы в официальной позиции ISCD от 2019 г. [24]: TBS не рекомендуется использовать для оценки динамики антирезорбтивной терапии (бисфосфонаты или деносумаб), но TBS является потенциальным инструментом мониторинга анаболической терапии (терипаратид [62] или абалопаратид).

При системных воспалительных заболеваниях, в частности при РА и АС, провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) ответственны как за локальную деградацию костной ткани с формированием кист и эрозий, так и за системную остеорезорбцию, приводящую к генерализованному остеопорозу [48]. Так как терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) является наиболее эффективным методом подавления данных провоспалительных цитокинов, есть основания полагать, что ГИБП опосредованно влияют на костный метаболизм, в частности на свойства трабекулярной кости [47]. Несмотря на данные предпосылки, проведено немного исследований, посвященных влиянию ГИБП на параметры костной микроархитектоники при ревматических заболеваниях, и данные их противоречивы.

Так, в исследовании T. Shimizu et al. цертолизумаб в сочетании с метотрексатом уменьшал объем эрозий пястно-фаланговых суставов и общий объем данных суставов по QCT через 3 мес у больных РА [48]. При этом данные изменения не были связаны с DAS-28. В группе монотерапии метотрексатом объем как эрозий, так и самих пястно-фаланговых суставов увеличивался за 3 мес. При этом различий в параметрах микроархитектоники лучевых и пястных костей за 3 мес отмечено не было в обоих группах [48]. Следует отметить, что в данном исследовании не учитывалось получение пациентами антиостеопоротической терапии.

Согласно Z. Killinger et al., анти-ФНО-α-терапия у женщин с РА в течение года приводит к достоверному увеличению TBS, в отличие от монотерапии метотрексатом, но не влияет на BMD [47]. Интересно, что при разбиении группы женщин, получающих ГИБП, на пре- и постменопаузальных, увеличение TBS наблюдалось только у женщин до менопаузы. Следует отметить, что в исследование не были включены пациентки с РА, получающие сопутствующую антиостеопоротическую терапию.

По данным É. Toussirot et al., при лечении анти-ФНО-α в сочетании с базисной терапией пациентов с РА и АС TBS за 2 года наблюдения остался на прежнем уровне у пациентов с АС и достоверно уменьшился у пациентов с РА [49]. Возможная антиостеопоротическая терапия не была учтена в данной работе.

Таким образом, на настоящий момент накоплено недостаточно данных о влиянии противовоспалительной и антиостеопоротической терапии на TBS при ревматических заболеваниях, что требует проведения большего количества исследований.

Заключение

Обобщая вышесказанное: трабекулярный костный индекс представляет собой перспективный инструмент для прогнозирования остеопоротических переломов, оценки и прогноза структурного прогрессирования у больных анкилозирующим спондилитом, а также независимый фактор риска компрессионных переломов позвонков при ревматических заболеваниях. В то же время трабекулярный костный индекс перспективен для оценки активности локального воспаления в поясничных позвонках, но вряд ли может надежно отражать системную воспалительную активность в сравнении как с лабораторными показателями, так и с клиническими индексами. Данных о влиянии базисной противовоспалительной и генно-инженерной биологической терапии на трабекулярный костный индекс при ревматических заболеваниях на настоящий момент недостаточно, так что необходимы дальнейшие масштабные исследования в этой области.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. К.И. Колпаков — сбор и анализ информации, написание статьи; Ю.Б. Убшаева — рецензирование статьи, внесение правок; М.А. Королев — рецензирование статьи, внесение правок, одобрение направления на публикацию. Все авторы внесли существенный вклад в проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

About the authors

Konstantin I. Kolpakov

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: elmad95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6834-2651
Russian Federation, 10, Lavrentjev avenue, 630090, Novosibirsk

Maxim A. Korolev

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: kormax@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-4890-0847
SPIN-code: 5494-7355

MD, PhD, Associate Professor

Russian Federation, 10, Lavrentjev avenue, 630090, Novosibirsk

Yuliya B. Ubshaeva

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: leobina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6330-1044

MD, PhD

Russian Federation, 10, Lavrentjev avenue, 630090, Novosibirsk

References

Supplementary files