Mechanisms of Damage to the Cardiovascular System in COVID-19

Full Text

Введение

В связи с широким распространением COVID-19 Всемирная организация здравоохранения объявила о глобальной пандемии [1]. По состоянию на 13 мая 2021 г. в мире число заболевших COVID-19 составляет 160 653 971 человек, из них в России — 4 857 303, общемировая летальность достигает 3%, а в некоторых странах она составляет свыше 10% [2]. Поскольку распространение инфекции приобрело характер пандемии с достаточно высокими показателями летальности и при этом до настоящего времени отсутствует эффективная этиологическая терапия COVID-19, весь мир осуществляет тотальный контроль недопущения дальнейшего распространения инфекции. Следовательно, изучение патогенеза COVID-19 представляется весьма актуальным для всего медицинского сообщества.

Несмотря на то что в клинической картине заболевания преобладают признаки острого респираторного вирусного заболевания, такие как лихорадка, кашель, повышенная утомляемость, общая слабость, проведенный к настоящему времени анализ показывает, что наиболее часто при данной инфекции отмечается поражение дыхательной и сердечно-сосудистой систем [3]. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) имеют худший прогноз течения инфекционного процесса с увеличением смертности в 5–10 раз [4]. Помимо этого, у пациентов с инфекцией COVID-19 при отсутствии ССЗ также могут развиваться сердечно-сосудистые осложнения, такие как сердечная недостаточность, миокардит, перикардит, васкулит и сердечные аритмии [5]. Это подтверждается тем фактом, что у 8–28% пациентов с COVID-19 отмечается повышение уровня тропонина и мозгового натрийуретического пептида (BNP) как маркеров повреждения сердечной мышцы [6, 7].

Также китайскими исследователями было отмечено, что у пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы, вызванным SARS-CoV-2, более высок риск смерти [8]. Учитывая короткую длительность пандемии, медицинское сообщество не располагает данными об отдаленных последствиях влияния новой коронавирусной инфекции.

Таким образом, изучение механизмов поражения сердечно-сосудистой системы, обусловленных SARS-CoV-2, является весьма актуальной проблемой, понимание которой сможет способствовать назначению эффективного патогенетического лечения и тем самым снизить смертность у таких больных.

Патофизиология, морфология и патогенез поражения миокарда при SARS-CoV-2

В исследовании арабских ученых показано, что коронавирус, вызвавший ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV), может вызвать острый миокардит и сердечную недостаточность [9]. SARS-CoV-2 и MERS-CoV имеют сходную патогенность, и повреждение миокарда, вызванное этими вирусами, несомненно, увеличивает сложность лечения таких пациентов. Повреждение миокарда, связанное с SARS-CoV-2, произошло у 5 из первых 41 пациента с диагнозом COVID-19 в Ухани, что в основном проявлялось в повышении высокочувствительных уровней сердечного тропонина I [8]. Также было выявлено, что 4 из 5 пациентов с повреждением миокарда были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), что указывает на высокую значимость поражения сердечной мышцы при COVID-19. В другом исследовании [10] было показано, что из 138 пациентов 36 с тяжелым течением SARS-CoV-2 проходили лечение в ОРИТ. Кардиоспецифические ферменты (КФК-МВ и тропонин I) были значительно и статистически значимо (p < 0,005) выше у больных в палате ОРИТ. Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым течением SARS-CoV-2 часто возникают осложнения, связанные с острым повреждением миокарда. Кроме того, Национальная комиссия здравоохранения Китая сообщила, что среди подтвержденных случаев SARS-CoV-2 были пациенты с симптомами поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, дискомфорт в грудной клетке и др. При этом симптомы инфекционного заболевания, а также поражения органов дыхания отсутствовали.

В другом исследовании сообщается, что SARS-CoV может вызвать нестабильность коронарной бляшки и привести к острому коронарному синдрому (ОКС) [11]. У пациентов с COVID-19 повышение уровня интерлейкина-6 и D-димера указывало на усиление системного воспаления и реакции коагуляции [12], оба из которых связаны с нестабильностью бляшек, возникновением ОКС и его осложнений. Среди умерших от COVID-19, о которых доложила Национальная комиссия здравоохранения Китая, у 11,8% больных без сердечно-сосудистой патологии отмечалось повреждение сердечной мышцы с повышением тропонина I, а также имели место фатальные аритмии. Вероятнее всего, поражение миокарда у таких пациентов обусловлено системным воспалительным ответом и нарушениями в функционировании иммунной системы при прогрессировании заболевания. Предполагается, что в механизме острого повреждения миокарда, вызванного SARS-CoV-2, одну из ключевых ролей играет АПФ-2, который экспрессируется не только в легких, но и в сердечно-сосудистой системе, в частности в сердце. На рис. 1 схематично отображены пути воздействия на сердечно-сосудистую систему SARS-CoV-2 при проникновении в организм инфицированного.

 

Рис. 1. Схема путей воздействия на сердечно-сосудистую систему SARS-CoV-2 при проникновении в организм инфицированного

 

Другие предполагаемые механизмы повреждения миокарда включают: цитокиновый шторм [13]; тяжелую гипоксемию, обусловленную респираторной дисфункцией [14]; микрососудистое повреждение сердца, приводящее к развитию коронарного тромбоза, ангиоспазму [15]; эндотелиит сосудов сердца [16]. На рис. 2 приведена возможная патофизиологическая схема механизмов острого поражения миокарда при SARS-CoV-2.

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2) представляет собой мембраносвязанную экзопептидазу, которая играет жизненно важную роль в сердечно-сосудистой и иммунной системах. АПФ-2 участвует в работе сердца, а также способствует развитию артериальной гипертензии и сахарного диабета [17]. Английскими и американскими учеными доказано, что АПФ-2 имеет сродство с S-гликопротеинами некоторых коронавирусов, в частности SARS-CoV-2. Патологический процесс SARS-CoV-2 начинается со связывания spike-белка вируса с АПФ-2, который высоко экспрессируется в сердце и легочной ткани [18, 19]. SARS-CoV-2 в основном поражает эпителиальные клетки альвеол, что приводит к острым респираторным заболеваниям, в частности к пневмонии, нередко приводящей к острому респираторному дистресс-синдрому.

 

Рис. 2. Возможная схема различных механизмов поражения миокарда при SARS-CoV-2

 

Выраженная тяжесть острой респираторной симп-томатики отмечена у пациентов с ССЗ, что может быть связано с повышенной секрецией АПФ-2 у этих пациентов по сравнению со здоровыми лицами. Экспериментальные исследования предполагают, что медикаментозная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способна увеличить экспрессию АПФ-2. Помимо блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, физические упражнения и статины также увеличивают экспрессию АПФ-2 [14]. Влияние блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на АПФ-2 не изучалось широко, но ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина могут улучшить прогноз ОРДС [20]. Вопрос о том, должны ли пациенты с COVID-19 и артериальной гипертензией, принимающие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина, переходить на другое антигипертензивное лекарственное средство, остается спорным. Достаточно подробно роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при SARS-CoV-2 описана военно-медицинскими специалистами Санкт-Петербурга [21].

SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать кардиомиоциты через рецепторы АПФ-2, в результате чего возникает воспаление и повреждение миокарда. Такой механизм повреждения миокарда при вирусных инфекциях хорошо показан на моделях животных и при аутопсии сердца [22, 23]. Однако до сих пор остается спорным вопрос о возможности проникновения вируса непосредственно в сердечную мышцу или поражение миокарда происходит за счет опосредованного иммунного ответа, а данных патологоанатомических исследований у умерших от COVID-19 недостаточно. В то же время исследования сердец у умерших пациентов от атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, показали, что примерно у 35% (7 из 20) выявляется наличие вируса непосредственно в миокарде [23].

В патологоанатомических заключениях умерших от COVID-19 описана лимфоцитарная инфильтрация миокарда и интерстициальными мононуклеарами [24, 25]. Также были зафиксированы низкодифференцированное воспаление миокарда и вирусная инфильтрация непосредственно в ткани миокарда [26].

Данные аутопсий у больных, умерших в результате COVID-19, свидетельствуют о наличии воспалительных инфильтратов, состоящих из макрофагов и в меньшей степени из CD⁴⁺ Т-клеток [27, 28]. Данные мононуклеарные инфильтраты ассоциированы с областями некроза кардиомиоцитов, что по Далласским критериям определяет наличие миокардита [29, 30]. Однако в то же время не получено убедительных данных, свидетельствующих о наличии SARS-CoV-2 в ткани миокарда, и до сих пор остается неясным, в какой степени повреждение сердца связано с прямой вирусной инфекцией по сравнению с непрямой системной токсичностью [31].

Таким образом, миокардит является одной из потенциальных причин острого повреждения миокарда у пациентов с COVID-19, хотя литературных данных о случаях, подтвержденных с помощью визуализирующих методов исследований, недостаточно. Однако по имеющимся данным МРТ сердца описано изолированное повреждение миокарда без респираторных симптомов в виде бивентрикулярного миокардиального интерстициального отека [5, 32]. Также в литературе есть описание СOVID-19-ассоциированного фульминантного миокардита [33]. Поскольку многим пациентам не выполняются МРТ сердца и/или биопсия миокарда, истинная частота развития миокардита остается неизвестной.

В журнале Европейского общества кардиологов был опубликован клинический случай COVID-19-ассоциированного миокардита с перикардитом в виде выпота в полость перикарда и последующей тампонадой сердца [34].

Понимание механизмов входа в клетки SARS-CoV-2 облегчит разработку эффективных лекарственных средств, которые могут быть нацелены на этот критический этап жизненного цикла вируса. Мембрана клетки-хозяина необходима для предотвращения инфекции, действуя как барьер между вирусной частицей и внутриклеточным сайтом репликации вируса [35]. Хотя это не гарантия успешного заражения, связывание и прохождение вируса через барьер клеточной мембраны являются критическим этапом в жизненном цикле вируса [36], особенно для коронавирусов. Попадание коронавируса в клетку — это динамический, многоэтапный каскадный процесс. Эти вирусы получают доступ к клеткам-мишеням путем связывания с рецепторами клеточной поверхности с последующим слиянием мембран, опосредованным многофункциональным гибридным белком [37, 38]. Хотя существуют доказательства участия клеточных эндоцитарных путей в проникновении вирусов в клетки-хозяева, точные механизмы проникновения многих вирусов, включая коронавирусы, еще предстоит полностью охарактеризовать [39]. Идентификация рецепторов клетки-хозяина, механизма структурного связывания и пути переноса вируса будет способствовать разработке лекарственных агентов против SARS-CoV-2. На рис. 3 изображена возможная схема инфицирования миокарда при SARS-CoV-2.

 

Рис. 3. Схема инфицирования кардиомиоцитов

 

Тяжелой формой системного воспалительного ответа является цитокиновый шторм, несущий потенциальную угрозу фатального состояния для пациента. Развитие цитокинового шторма характеризуется резкой пролиферацией и гиперактивностью Т-клеток, макрофагов, натуральных киллеров и, как следствие, гиперпродукцией более 100 воспалительных цитокинов и хемокинов [40]. Выработка значительного количества медиаторов воспаления вновь приводит к гиперактивации и повышенной выработке иммунных клеток, и возникает неконтролируемая положительная обратная связь между этими процессами [41]. Порочный круг приводит к разрушению тканей очага воспаления, в случае с SARS-CoV-2 это, как правило альвеолы легких, итогом является ОРДС. Также это состояние распространяется и на соседние ткани, в частности на миокард. Воспалительная реакция может влиять на сократительную функцию миокарда путем прямого его повреждения или через опосредованное гипоксией повреждение миокарда [42]. В конечном итоге цитокиновый шторм приобретает системный характер и приводит к полиорганной недостаточности [40].

Ко всему прочему, SARS-CoV-2 проникает в эндотелиальные клетки и перициты, что также приводит к воспалению и полиорганной недостаточности. Инфицирование эндотелиальных клеток или перицитов имеет особое значение, поскольку это может привести к серьезной микро- и макрососудистой дисфункции. Кроме того, гиперреактивность иммунитета может потенциально дестабилизировать атеросклеротические бляшки в коронарном русле и объяснить развитие ОКС [43]. Различные патогенетические механизмы поражения сердца при COVID-19 изображены на рис. 4.

 

Рис. 4. Внезапная сердечная смерть и фатальные аритмии при инфицировании SARS-CoV-2

 

Аритмия считается одним из клинических проявлений COVID-19. Обсервационное исследование клинических характеристик 137 пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй (Китай) показало, что учащенное сердцебиение наблюдалось у 7,3% [44]. Более того, D. Wang et al. сообщили, что аритмия была причиной перевода в ОРИТ 44,4% пациентов с COVID-19 [10].

Большое количество пациентов с COVID-19 умирают в результате внезапной остановки сердца, которая развивается в результате или непосредственного поражения сердца, или развития системной воспалительной реакции, или тяжелой гипоксии и полиорганной недостаточности, но более вероятно, что за счет взаимодействия этих трех процессов [4, 31].

В патогенезе возникновения желудочковых нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти стоит выделить несколько возможных механизмов, таких как:

• прямое инфицирование миокарда вирусом SARS-CoV-2 с развитием миокардита;
• опосредованное миокардиальное повреждение за счет развития гипоксемической дыхательной недостаточности;
• избыточный иммунный ответ на наличие в организме вируса SARS-CoV-2, который приводит к повышенному уровню циркулирующих цитокинов (например, интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-альфа и т.д.), непосредственно повреждающих кардиомиоциты [31, 45]. Стоит также отметить, что IL-6, помимо прямого кардиотоксичного эффекта, может увеличивать потенциал действия желудочков через модуляцию экспрессии/функции сердечных ионных каналов [46];
• избыточная активация симпатической нервной системы на фоне течения инфекции и, как следствие, повышение вероятности развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти [47];
• ингибирование цитохрома Р450, который участвует в метаболизме целого ряда лекарственных препаратов, применяющихся в лечении COVID-19 и вызывающих удлинение интервала QT [47].

Показано, что, хотя воспалительный процесс и начинается в месте первоначального проникновения вируса (в легких), системная воспалительная реакция и избыточный иммунный ответ оказывают воздействие и на другие органы, включая сердце. Эта концепция подтверждается тем, что биомаркеры повреждения сердца и электрокардиографические изменения коррелируют с повышением воспалительных маркеров (IL-6, IL-2, IL-7, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), ИФН (интерферон)-γ, MIP (macrophage inflammatory protein)-1α, G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), CPБ (C-реактивный белок), прокальцитонин и ферритин) [10, 49, 50]. Данный факт подтверждает опосредованное повреждение миокарда на фоне течения новой коронавирусной инфекции [31].

Вторым по важности фактором развития жизнеугрожающих аритмий, которые могут привести к возникновению внезапной сердечной смерти, является применение лекарственных препаратов для лечения COVID-19, удлиняющих интервал QT. В связи с этим пристальное внимание ученых различных стран посвящено данной проблеме.

Согласно данным временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версия 10 от 08.02.2021), в Российской Федерации в качестве этио-тропной терапии в лечении коронавирусной инфекции возможно использование таких препаратов, как фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, интерферон-альфа [50]. Однако, помимо вышеописанных лекарств, до недавнего времени активно использовались препараты, влияющие на работу сердечной мышцы, в частности хлорохин, мефлохин, лопинавир+ритонавир, азитромицин (в сочетании с гидроксилорохином).

Полный перечень лекарственных препаратов, влияющих на длительность интервала QT, содержится на сайте CredibleMeds [52]. Исходя из мирового опыта наиболее опасными в развитии ВСС являются гидроксихлорохин, хлорохин, азитромицин, лопинавир+ритонавир, причем у первых трех препаратов риск удлинения интервала QT описывается как известный, а у лопинавир+ритонавир — как возможный.

Так, L. Jankelson et al. выделили общие факторы (врожденный синдром удлиненного интервала QT, женский пол, использование одновременно нескольких препаратов, влияющих на интервал QT) и факторы, обусловленные течением заболевания (гипокалиемия, гипомагниемия, сепсис, миокардиальное повреждение, ишемия и хроническая сердечная недостаточность, поражение почек, брадикардия и недавно выполненная кардиоверсия по причине мерцательной аритмии) [53].

Giudicessi et al. предложили классифицировать факторы риска возникновения жизнеугрожающих аритмий на модифицируемые и немодифицируемые [46]. К модифицируемым факторам риска относятся: электролитные нарушения (гипокальциемия — менее 4,65 мг/дл, гипокалиемия — менее 3,4 ммоль/л, гипомагниемия — менее 1,7 мг/дл), одновременное использование нескольких препаратов, удлиняющих интервал QT; к немодифицируемым — ОКС, анорексия, брадикардия менее 45 ударов в минуту, сердечная недостаточность с фракцией выброса менее 40%, наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT, диализ, сахарный диабет 1 и 2 типов, гипертрофическая кардиомиопатия, гипогликемия, фео-хромоцитома, наличие в анамнезе остановки сердца, синкопальное состояние в течение предшествующих 24 ч, субарахноидальное кровоизлияние, ОНМК, травма головы в течение предшествующих 7 дней, наличие в анамнезе признаков удлинения интервала QT, внезапная остановка сердца, возраст более 65 лет и женский пол.

Специалисты клиники Mayo приводят данные о том, что, несмотря на достаточно низкий риск развития внезапной сердечной смерти у каждого конкретного человека, в условиях пандемии COVID-19 абсолютное число, подверженное возможности развития внезапной сердечной смерти на фоне применения хлорохина и гидрокси-хлорохина, составит около 10 тыс. на 1 млн заболевших. И данная цифра может вырасти в случае применения данных лекарственных препаратов в профилактических целях [46]. Исходя из анализа факторов риска логично предположить, что комбинированное применение лекарственных препаратов, направленных на элиминацию SARS-CoV-2 из организма, может потенцировать и вероятность развития побочных эффектов.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что риск развития жизнеугрожающих аритмий и, как следствие, внезапной сердечной смерти у пациентов с новой коронавирусной инфекцией несколько выше, чем в общей популяции.

Роль протромботических механизмов, вирусной гемотоксичности и гипоксии в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19

Еще одним из серьезных осложнений у пациентов с COVID-19 является тромбоз, несмотря на то, что в настоящее время рутинная тромбопрофилактика — стандарт лечения [55]. COVID-19-ассоциированная коагулопатия характеризуется сильно повышенным уровнем D-димера в плазме и гиперкоагуляционным профилем, выявляемым при тромбоэластографии, при нормальном или слегка повышенном количество тромбоцитов [56].

Хотя механизм протромботического состояния при COVID-19 остается неясным, повышение маркеров активации коагуляции указывает на плохой прогноз [48]. В связи с этим шведскими учеными [57] было сделано предположение, что система комплемента участвует в патогенезе COVID-19 путем усиления системного воспаления и повреждения тканей, а также усиливает протромботическое состояние [58].

Была исследована роль лектина, связывающего маннозу (ЛСМ), являющегося рецептором опознавания паттерна в системе врожденного иммунитета, который инициирует лектиновый путь активации комплемента, связываясь с коронавирусами [59], и, как предполагается, участвует в защите хозяина во время инфекции COVID-19. Было показано, что больные с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) имели значительно более высокие уровни ЛСМ по сравнению с пациентами без тромбоэмболических осложнений. Кроме того, была найдена взаимосвязь между уровнями ЛСМ и лабораторными маркерами коагуляционной активности. Выявленная сильная корреляционная связь между ЛСМ и уровнем D-димера в плазме подтверждает клиническую ассоциацию с ТЭЛА. ЛСМ также значительно коррелирует с активированным частичным тромбопластиновым временем, но не с протромбиновым временем или протромбиновым фрагментом 1+2. Данное наблюдение не доказало роль ЛСМ в тромбозе. Тем не менее доклинические данные указывают на то, что ЛСМ является ключевым протромботическим фактором. Как терапевтическая цель, данный белок в настоящее время проходит клинические испытания [60], это может явиться альтернативной стратегией антитромботических препаратов при лечении COVID-19.

Воздействие нового коронавируса на организм человека схоже с влиянием ряда токсичных веществ. Согласно теории зарубежных исследователей, вирус вызывает разрушение гемоглобина и вытеснение из него положительно заряженных атомов железа. При тяжелом течении COVID-19 характерно поражение нескольких систем организма человека, прежде всего сердечно-сосудистой. Причем скорость развития патологических процессов крайне велика — из удовлетворительного в критическое состояние больной может перейти буквально в течение нескольких часов.

По гипотезе исследователей из Сычуаньского университета науки и техники и Университета Ибин (Китай), коронавирус обладает гемотоксическим действием [61]. В качестве природы гемотоксичности вируса SARS-CoV-2 рассматривается теория воздействия вируса на клетки иммунной системы, в ответ на которое вырабатываемые макрофагами антитела и сформированный пул вирусных неструктурных белков (orf1ab, ORF10, ORF3a, ORF8) вызывают гемолиз, при этом из порфиринового ядра β-цепи молекул гемоглобина вытесняется атом двухвалентного железа. В условиях массивного внутрисосудистого гемолиза формируется недостаточность системы связывания, транспорта и утилизации ионов железа (Fe²⁺) [62]. Окисление железа гемоглобина сопровождается образованием супероксидного анион-радикала [Fe²⁺ + О₂ → Fe³⁺ + О₂].

Избыток ионов Fe²⁺ оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий капилляров с развитием «капиллярной утечки». Также доказано прямое отрицательное инотропное действие железа на миокард и его ингибирующее действие на тромбин, что приводит к снижению сердечного выброса и развитию коагулопатии [63].

Свободный гемоглобин, как и ионы железа, ускоряет разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, которые активируют новые цепи окисления. Свободный гемоглобин в этом отношении в 100 раз активнее ионов железа. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов является одним из ведущих пусковых моментов в развитии синдрома токсической коагулопатии [64].

Таким образом, феномен «вирусной гематотоксичности SARS-CoV-2» отчасти способен объяснить атипичность клинического течения при COVID-19 и трудности лечения при использовании стандартных протоколов. Во-первых, повреждение эндотелия может быть вызвано активацией свободно-радикальных процессов двухвалентным железом. Во-вторых, низкая сатурация крови при относительно хорошем состоянии больных и отсутствии типичных проявлений ОРДС объясняется гемическим компонентом гипоксии (нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина) и нарушением вентиляционно-перфузионного отношения легких вследствие поражения легочных сосудов. В-третьих, в ряде случаев ухудшение состояния больных после перевода на ИВЛ может быть спровоцировано резкой активацией свободно-радикального окисления в легких, индуцированного свободным железом (в случае истощения запасов железосвязывающих белков плазмы). В-четвертых, внутрисосудистый гемолиз, ацидоз и повреждение эндотелиоцитов активными формами кислорода, вероятно, могут являться причиной инициации ДВС-синдрома при COVID-19 [65].

Еще одной гипотезой развития гипоксии при COVID-19 являются результаты исследователей из Массачусетской больницы в Бостоне, которые обнаружили, что существует связь между высоким риском смерти от COVID-19 и шириной распределения эритроцитов по объему (RDW) — параметром, характеризующим различие в размерах красных кровяных клеток [67]. Среди пациентов, у которых на момент госпитализации RDW превышал нормальные значения (более 14,5%), летальность составляла 31%, среди тех, чьи показатели оставались в пределах нормы, — 11%. Дальнейшие исследования показали, что превышение нормальных значений RDW коррелирует и с другими факторами риска, такими как возраст, пол и сопутствующие заболевания. Кроме того, среди пациентов, у которых уровень RDW повышался во время пребывания в стационаре, смертность также была выше, чем у тех, чьи показатели оставались нормальными.

Особенности течения COVID-19 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

При пандемии COVID-19 особую группу риска составляют пациенты с ССЗ. Новая коронавирусная инфекция может приводить:

• к дестабилизации (декомпенсации) имеющихся хронических заболеваний;
• специфическому острому поражению сердечно-сосудистой системы в результате непосредственного действия цитокинов, особенно в случае тяжелого течения COVID-19;
• высокому риску неблагоприятных исходов у больных с ССЗ;
• повреждению сердечно-сосудистой системы с развитием отдаленных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без ССЗ;
• ассоциированному с противовирусной терапией поражению сердца при лечении COVID-19, что обусловливает мониторинг риска кардиотоксичности при использовании противовирусных препаратов.

В настоящий момент известно, что ССЗ и диабет присутствовали примерно у 7% людей с подтвержденным COVID-19, а у 22% с тяжелым течением данного заболевания происходит поражение сердечно-сосудистой системы. Также известно, что наличие только ССЗ не ассоциировано с более высоким риском заражения коронавирусом, однако ассоциировано с более высоким риском осложнений при присоединении инфекции. Пожилые пациенты с сопутствующими состояниями чаще инфицируются SARS-CoV-2, в особенности при наличии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета [52].

Примерно у 20% пациентов, госпитализированных с COVID-19, обнаружены признаки повреждения сердечной мышцы — патологии, которая может быть дополнительным фактором риска смерти.

Пациенты с хронической ИБС составляют группу риска тяжелого течения COVID-19 и смерти, а также обострения ранее стабильного течения ИБС вследствие разрыва атеросклеротической бляшки при вирус-индуцированном воспалении. В исследовании, проведенном в Китае, сердечная недостаточность наблюдалась у 23% пациентов, госпитализированных с COVID-19, и встречалась чаще у умерших пациентов по сравнению с выжившими (51,9 против 11,7%). В США в ОРИТ клинически выраженную сердечную недостаточность имели 42% пациентов, госпитализированных с COVID-19, у 67% в дальнейшем появилась потребность в вазопрессорной поддержке, у 72% в среднем через 1,5 дня от госпитализации — потребность в ИВЛ [52]. Прокоагулянтный эффект воспаления может сопровождаться риском тромботических осложнений (например, тромбоза стентов).

Кардиотоксичность препаратов, применяемых для лечения COVID-19

Помимо описанных выше патофизиологических механизмов, на смертность от ССЗ оказывают значимое влияние препараты, применяемые для лечения COVID-19.

Пандемия COVID-19 представляет собой уникальную ситуацию, в которой из-за хаотической срочности для обеспечения лучшего результата пациентам назначались лекарственные средства, обычно используемые при совершенно разных патологиях, на основе скудных данных, из-за недостаточных исследований и с ограниченными знаниями потенциальных последствий для без-опасности [46]. Пандемия подтолкнула мировую систему здравоохранения к кризису, и медицинское сообщество во всем мире продолжает искать безопасные и эффективные варианты лечения COVID-19 [67].

Хотя не существует убедительных доказательств их пользы, для лечения COVID-19 в мире продолжается использование гидроксихлорохина или хлорохина, часто вместе с макролидами второго поколения [68]. Поскольку исследования in vitro и предварительный клинический отчет предполагают эффективность хлорохина при пневмонии, связанной с COVID-19, интерес к этому старому противомалярийному препарату растет [69].

Хотя в целом данные препараты безопасны при использовании по официально утвержденным показаниям, риск и польза от этих препаратов при COVID-19 оцениваются плохо. Многонациональное обсервационное мировое исследование госпитализированных пациентов с COVID-19 показало, что использование режима, содержащего гидроксихлорохин или хлорохин (с макролидом или без него), было связано не с доказательствами пользы, а с повышением риска желудочковой аритмии и смерти больных в стационаре. В этом исследовании рекомендуется не использовать эти схемы лечения, если не получены срочные подтверждающие результаты рандомизированных клинических испытаний [70, 71]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предупредило, что данные препараты следует использовать только в стационарах или для клинических испытаний, потому что они связаны с высоким риском возникновения нарушений сердечного ритма [72]. Большая часть доказательств в пользу использования любого из противомалярийных препаратов против COVID-19 получена в результате небольшого исследования во Франции [71]. Европейское агентство по лекарственным средствам предостерегло от широкого использования гидроксихлорохина или хлорохина для лечения COVID-19 и подчеркнуло, что по данным целевой группы по пандемии COVID-19 оба препарата вызывают проблемы с сердечным ритмом из-за нарушения электрической активности. Это может приводить к высокой смертности, если лекарство принимать в высоких дозах или в сочетании с другими лекарствами, такими как азитромицин, которые оказывают аналогичное воздействие на сердце.

Первое рандомизированное контролируемое клиническое исследование хлорохина и гидроксихлорохина в Бразилии, Испании и Мозамбике также пришло к выводу, что эти препараты небезопасны при использовании в высоких дозах для лечения пациентов с тяжелыми симптомами COVID-19 [73]. Это клиническое исследование было преждевременно прекращено, поскольку более высокая доза хлорохиндифосфата в течение 10 дней была связана с более токсическими эффектами и летальностью. В исследовании не рекомендовалось назначать более высокие дозы хлорохина для пациентов в критическом состоянии с COVID-19 из-за его потенциальной опасности, особенно при одновременном применении азитромицина и осельтамивира [74].

В конце концов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) временно прекратила любые клинические испытания хлорохина и гидроксихлорохина для лечения пациентов с COVID-19 после результата исследования, опубликованного в The Lancet [70], в котором сообщается, что эти препараты приносят гораздо больше вреда, чем пользы, поскольку пациенты, получавшие гидроксихлорохин, умирали чаще, чем другие пациенты, инфицированные коронавирусом.

В другом исследовании была оценена безопасность комбинаций лекарственных препаратов, используемых для лечения COVID-19 [75], методом сбора токсикогеномных данных, чтобы понять профиль безопасности двух выбранных стратегий лечения COVID-19: ритонавир/лопинавир и хлорохин/гидроксихлорохин + азитромицин. Использовались доступные базы данных, предсказавшие молекулярные механизмы побочных реакций. Было установлено, что выбранные комбинации лекарственных препаратов взаимодействуют с генами (фактор некроза опухолей, интерлейкин-6, β-хемокин и интерлейкин- 1β), являющимися потенциальными терапевтическими мишенями при COVID-19. Однако в то время как ритонавир/лопинавир увеличивал их экспрессию, хлорохин/гидроксихлорохин + азитромицин снижал их активность, что подтверждалось противовоспалительными характеристиками второй комбинации лекарств. Полученные результаты подчеркнули развитие сердечно-сосудистых событий или иммунных реакций как наивысший риск для инфицированных SARS-CoV-2 пациентов, получавших антиретровирусные препараты (лопинавир/ритонавир) или комбинацию хлорохин/гидроксихлорохин + азитромицин. Согласно результатам исследования, использование этих препаратов может привести к серьезным осложнениям, особенно у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как дислипидемии, нестабильные сердечно-сосудистые или воспалительные заболевания. Кроме того, обнаруженные гены-концентраторы в обоих анализах были прямо или косвенно связаны с ишемией мозга или миокарда, реперфузионным повреждением и различными респираторными проблемами. Хотя клиническая практика свидетельствуют о пользе предложенных вариантов лечения у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, результаты данного исследования требуют особой осторожности при назначении их пациентам с хроническими заболеваниями.

Заключение

Сердечно-сосудистая система является не только входными воротами, но и полем, на котором развиваются основные осложнения, обусловливающие тяжесть течения новой коронавирусной инфекции. Множество механизмов способствует повреждению миокарда и сосудов при COVID-19. Индивидуально или в сочетании друг с другом они включают дыхательную недостаточность, вызванную гипоксией, цитокиновый шторм, прямую вирусную инфильтрацию и последующую гибель кардиомиоцитов, а также эндотелиальную, микроваскулярную и миокардиальную дисфункции, развитие тромбозов. Данное повреждение миокарда на фоне течения новой коронавирусной инфекции может приводить к совершенно различным клиническим манифестациям поражения сердечно-сосудистой системы — начиная от дисфункции миокарда, миокардита, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и проводимости, ОКС и заканчивая такими грозными проявлениями, как фатальные аритмии и внезапная сердечная смерть.

По мере того как эта новая пандемия продолжает разворачиваться, становятся очевидными различные кардиальные проявления болезни. Существует необходимость в дальнейших исследованиях, чтобы лучше понять спектр сердечно-сосудистых проявлений заболевания. Врачи-клиницисты должны знать о миокардиальном и сосудистом повреждении и решать эту проблему в самом начале, чтобы нивелировать тяжелое течение заболевания и вовремя купировать жизнеугрожающие осложнения.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена за счет бюджетных средств организаций.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.Я. Фисун – формулирование структуры написания статьи, идеи; Ю.В. Лобзин – формулирование введения и актуальности проблемы; Д.В. Черкашин – анализ источников литературы, стилистическая правка статьи; В.В. Тыренко – анализ источников литературы, стилистическая правка статьи; К.Н. Ткаченко – анализ источников литературы, написание статьи; В.А. Качнов – анализ источников литературы по проблеме внезапной сердечной смерти при COVID-19, написание статьи, редактирование текста; Г.Г. Кутелев – анализ источников литературы, написание статьи; И.В. Рудченко – анализ источников литературы, написание статьи, редактирование текста; А.Д. Соболев – анализ источников литературы, написание и графическое оформление статьи. Все авторы внесли равноценный вклад в поисково-аналитическую работу и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

About the authors

Alexandr Y. Fisun

Military Innovative Technopolis «ERA»

Email: era_1@mil.ru
SPIN-code: 9692-8019

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS, Deputy Head

Russian Federation, 353456, Krasnodar region, Anapa, Pionersky pr., 41

Yuriy V. Lobzin

Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency

Email: niidi@niidi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6934-2223
SPIN-code: 1172-3156

MD, PhD, Professor, academician of RAS, center president 

Russian Federation, 9, st. Professors Popov, St. Petersburg,197022

Dmitry V. Cherkashin

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: cherkashin_dmitr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1363-6860
SPIN-code: 2781-9507

MD, PhD, Professor, Head of the Department and Clinic of Naval Therapy

Russian Federation, 6-A k. Lebedeva str., St. Petersburg, 194044

Vadim V. Tyrenko

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: vadim_tyrenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0470-1109
SPIN-code: 3022-5038

MD, PhD, Head of the Department and Clinic of Faculty Therapy n.a. S.P. Botkin

Russian Federation, 6-A k. Lebedeva str., St. Petersburg, 194044

Konstantin N. Tkachenko

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: constantt@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-3432-0278
SPIN-code: 7098-4783

MD, PhD, Lecturer at the Department of Naval Therapy

Russian Federation, 6-A k. Lebedeva str., St. Petersburg, 194044

Vasilii A. Kachnov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: kvasa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6601-5366
SPIN-code: 2084-0290

MD, PhD, doctoral student at the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, 6-A k. Lebedeva str., St. Petersburg, 194044

Gennadiy G. Kutelev

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: kutelev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6489-9938
SPIN-code: 5139-8511

MD, PhD, doctoral student at the Department of Naval Therapy

Russian Federation, 6-A k. Lebedeva str., St. Petersburg, 194044

Ignat V. Rudchenko

Military Innovative Technopolis «ERA»

Email: ignatrudchenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7737-3604
SPIN-code: 8918-5849

MD, PhD, Head of the Laboratory of Biotechnical Systems and Technologies

Russian Federation, 353456, Krasnodar region, Anapa, Pionersky pr., 41

Alexey D. Sobolev

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: sobolevvmeda@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8085-5425
SPIN-code: 3831-6584

Adjunct at the Department of Naval Therapy

Russian Federation, 6-A k. Lebedeva str., St. Petersburg, 194044

References

Supplementary files