The Role of the Endocannabinoid Signaling System in the Pathophysiology of Asthma and Obesity

Full Text

Введение

Бронхиальная астма (БА) ― широко распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое является актуальной медико-социальной проблемой мирового уровня [1]. Данное заболевание поражает от 1 до 18% населения в разных странах и имеет тенденцию к неуклонному увеличению числа больных [2], что сопряжено с поиском эффективной лекарственной стратегии. Ожирение также становится глобальной мировой эпидемией, и потребность в разработке новых терапевтических вмешательств не теряет своей актуальности [3]. Наличие взаимосвязи между ожирением и БА позволяет рассматривать их сочетание не только как коморбидную патологию, но выделять как самостоятельный фенотип [4, 5]. Частое сочетание данных заболеваний у одного пациента свидетельствует об общих патофизиологических механизмах и необходимости их изучения для целенаправленного лекарственного воздействия. В качестве общего механизма и потенциальной терапевтической мишени может рассматриваться эндоканнабиноидная система (endocannabinoid system, eCA), к которой в последнее десятилетие приковано пристальное внимание специалистов [6−8].

Компоненты данной системы широко экспрессируются в центральных и периферических тканях и участвуют во множестве физиологических процессов. Хотя основные исследования, направленные на изучение вопросов функционирования eCА, были акцентированы в области неврологии и психиатрии, многочисленные научные данные продемонстрировали важность данной системы при различных заболеваниях. Активно изучается терапевтический потенциал фитоканнабиноидов и эндоканнабиноидов при различных заболеваниях, таких как рак [9], болезнь Альцгеймера [10], рассеянный склероз [11], кардиоваскулярные заболевания [12], хроническая боль [13], ожирение [14] и БА [15, 16].

Обзор посвящен современным представлениям об эндоканнабиноидах, их рецепторах, механизмах действия и их роли в патофизиологии БА и ожирения, а также вариантах их сочетанного течения. Обсуждаются терапевтические перспективы и сложности, связанные с применением эндо- и фитоканнабиноидов в медицине.

В базе данных PubMed осуществлялся поиск научных публикаций по заданной теме за последние 10 лет. В обзор включали только те источники информации, в которых освещались вопросы функционирования эндоканнабиноидной системы, роль эндоканнабиноидов при различных заболеваниях с акцентом на БА и ожирение, рассматривались перспективы применения эндоканнабиноидов в медицине. Информационные запросы включали следующую совокупность ключевых слов: «obesity» и «asthma» (545 статей), «endocannabinoids» (1034 статьи). Найденные по данному запросу названия статей просматривали и в случае их соответствия выбранной тематике рефераты статей подвергали анализу. Если анализ реферата соответствовал критериям включения, проводили поиск и анализ полнотекстового варианта статьи.

В базе PubMed из публикаций российских авторов, соответствующих критериям включения, было 692 журнальных статьи, 19 клинических испытаний и 2 метаанализа.

Эндоканнабиноидная система

Эндоканнабиноидная система является универсальной сигнальной системой, выполняющей в организме важные функции ― от регуляции баланса энергии, метаболизма углеводов и липидов до участия в реализации иммунного ответа. Эндогенная каннабиноидная система включает в себя нейротрансмиттеры, или эндоканнабиноиды, каннабиноидные рецепторы для психоактивного ингредиента марихуаны ∆9-тетрагидроканнабинола (Δ9-tetrahydrocannabinol, ∆9-THC), а также ферментативные системы, участвующие в их синтезе, транспорте, метаболизме и деградации. Данная сигнальная система играет важную роль в регуляции функций мозга и физиологических процессов в организме, модулирует функции автономной нервной системы, иммунной системы и микроциркуляции [17].

Эндоканнабиноиды являются эндогенными лигандами каннабиноидных рецепторов и представляют собой биоактивные липиды, высвобождаемые из клеточной мембраны при активации клетки. Эндоканнабиноиды включают в себя амиды, сложные эфиры и эфиры длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. Наиболее изучены два эндоканнабиноида, являющихся производными арахидоновой кислоты ― анандамид (N-арахидоноилэтаноламин; N-arachidonoylethanolamide; anandamide, AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-АГ; 2-arachidonoylglycerol, 2-AG) [18].

В настоящее время детально исследованы два каннабиноидных рецептора ― CB1 и CB2 (cannabinoid receptor 1, 2). Однако последние научные данные свидетельствуют о существовании других каннабиноидных рецепторов, связанных с G-белками, которые расположены в центральной нервной системе, кишечнике, печени, костях, скелетных мышцах и жировой ткани (например, GPR18, GPR55, GPR119 и ряд других) [19] (рис. 1).

Рецепторы CB1 экспрессируются в областях мозга, ответственны за двигательные и когнитивные функции, память, способность к обучению и развитие положительных эмоций. Данные рецепторы обнаружены в структурах головного и спинного мозга, участвующих в регуляции гомеостаза и репродукции, температуры тела, сна и бодрствования, периферических и висцеральных ощущений [20]. Активация рецепторов CB1 на концах бронхиального нерва оказывает бронхолитическое действие. Эндоканнабинодные CB1-рецепторы также вовлечены в модуляцию энергетического гомеостаза [21] и присутствуют в периферических органах, участвующих в энергетическом обмене [22, 23]. CB1-рецепторы экспрессируются в белой и бурой жировой тканях, печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе.

Рецепторы CB2 локализуются в лимфоидных органах, клетках иммунной системы и обладают иммунорегуляторными функциями. Экспрессия CB2 была зарегистрирована для B-клеток, моноцитов/макрофагов и эозинофилов. Активация каннабиноидного CB2-рецептора приводит к снижению синтеза лейкотриенов и миграции лейкоцитов, а также снижению уровня T-хелпера 2 (Th2) [19]. По данным М. Motwani и соавт., селективный агонист CB2-рецептора продемонстрировал сильную противовоспалительную активность, опосредованную ингибированием хемоаттрактанта лейкоцитов лейкотриена B4 и антифагоцитарных простаноидов PGE2, тромбоксана B2 и простагландина F2α [24]. Активация данного типа рецепторов на тучных клетках оказывает прямое противовоспалительное действие. Исследовательские данные свидетельствуют о важной роли тучных клеток в патофизиологии БА и раскрывают механизм их влияния на функцию дыхательных путей. В норме содержание СВ2-рецептора на иммунокомпетентных клетках ― не менее 90%, по данным цитометрического анализа [25].

Фармакология эндоканнабиноидов продолжает расширяться за счет идентификации новых сигнальных путей. Так, в дополнение к рецепторам CB оба эндоканнабиноида могут также связывать и активировать некоторые ваниллоидные рецепторы (TRPV); кроме того, 2-AG является агонистом для нескольких подтипов семейства ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR α/γ/δ) [26]. Лиганды каннабиноидного рецептора также обнаружены в фитоканнабиноидах, в частности Δ9-тетрагидроканнабиноле, продуцируемом растением каннабис [27].

Суперсемейство ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (transient receptor potential, TRP) у млекопитающих состоит из 28 каналов и 6 подсемейств: canonical (TRPC), vanilloid (TRPV), polycystin (TRPP), mucolipin (TRPML), ankyrin (TRPA), melastatin (TRPM) [28]. Каналы TRP представляют собой группу мембранных белков, участвующих в трансдукции множества химических и физических раздражителей. Шесть каналов (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1, TRPM8) могут быть активированы различными эндогенными, фитогенными и синтетическими каннабиноидами [29]. Первым обнаруженным эндогенным агонистом TRPV1 и антагонистом TRPM8 был эндоканнабиноид анандамид. Существуют результаты исследований, указывающие на то, что 2-AG также выполняет роль агониста канала TRPV1 [30]. Кроме того, Δ9-тетрагидроканнабинол активно влияет на TRPV2 и оказывает умеренное модулирующее влияние на TRPV3, TRPV4, TRPA1 и TRPM8. Дисфункция TRP-каналов составляет патогенетическую основу многих воспалительных заболеваний. С активностью данных каналов связана чувствительность ноцицепторов, количество которых значительно увеличивается в легких пациентов с БА. С сенсибилизацией ванилоидного рецептора 1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) связывают хроническое воспаление дыхательных путей и гиперсекрецию слизи [31].

PPARα влияет на метаболизм жирных кислот, а его активация снижает уровень липидов, тогда как PPARγ участвует в регуляции адипогенеза, энергетического баланса и биосинтеза липидов. PPARβ/δ участвуют в окислении жирных кислот и регулируют в крови уровни глюкозы и холестерина. Было показано, что каннабиноиды, выступающие в качестве двойных агонистов PPARγ и CB2, такие как VCE-004.8 и Ajulemic acid, нивелируют воспаление кожи [11].

Помимо большого количества лигандов и потенциальных рецепторов, сложность каннабиноидной передачи сигналов обусловлена часто наблюдаемым смещенным агонизмом (один рецептор демонстрирует предпочтение передачи сигналов среди его возможных путей). Кроме того, каннабиноидные рецепторы способны образовывать гетеромеры друг с другом или с другими рецепторами, связанными с G-белком [32].

Биосинтетические и катаболические пути метаболизма для обоих эндоканнабиноидов также были детально изучены в последние годы [33]. Синтез эндоканнабионидов представлен в виде схемы на рис. 2. Ферментативные системы, участвующие в синтезе, транспорте, метаболизме и деградации эндоканнабиноидов, представляют собой эндоканнабиноидные метаболические ферменты, к которым относятся гидролизующая фосфолипаза D (hydrolyzing phospholipase D, NAPE-PLD), N-ацил-фосфатидилэтаноламин (N-acyl-phosphatidylethanolamine, NAPE) и амидгидролаза жирных кислот (fatty acid amide hydrolase, FAAH), отвечающая за биосинтез и деградацию анандамида соответственно; sn-1-селективная диацилглицерол-липаза (sn-1 selective diacylglycerol lipase, DAGL) и моноацилглицероллипаза (monoacylglycerol lipase, MAGL), ответственные за образование и гидролиз 2-AG [34]. Таким образом, несмотря на то, что субстратом для биосинтеза обоих эндоканнабиноидов являются фосфолипиды, содержащие арахидоновую кислоту [6, 7, 25], их уровни регулируются по-разному [35]. Повышенная экспрессия цистеиниллейкотриеновых рецепторов и синтетических ферментов направляет арахидоновую кислоту к провоспалительному 5-липоксигеназному пути, увеличивая выработку воспалительных лейкотриенов. Арахидоновая кислота также образуется путем расщепления эндоканнабиноида и CB2-лиганда 2-AG амидгидролазой жирных кислот или моноацилглицероллипазой [18]. 2-AG может служить субстратом для ферментов, которые метаболизируют свободную арахидоновую кислоту, включая циклооксигеназу 2 и некоторые подтипы липоксигеназы [36].

Хотя эндоканнабиноиды могут быть измерены как в плазме, так и в сыворотке крови, есть доказательства того, что концентрации анандамида выше в сыворотке, чем в плазме, а концентрации 2-AG более надежно измеряются в сыворотке [33]. Эндоканнабиноиды также могут быть количественно определены в других биологических образцах, включая слюну [37], волосы [38], сперму, грудное молоко и амниотическую жидкость [39]. Измерения уровней эндоканнабиноидов в данных биологических образцах встречаются в литературе гораздо реже, чем измерения в крови, однако они могут иметь важные преимущества в силу более легкой доступности получения.

Уровни циркулирующих эндоканнабиноидов значительно увеличиваются при ряде заболеваний, патогенетическим механизмом которых является системное воспаление. Например, уровни 2-AG и анандамида повышаются при эндотоксическом шоке, циррозе печени, хроническом гепатите С и атеросклерозе [22]. В то же время уровни 2-AG и анандамида изменяются разнонаправленно при ожирении и БА, что диктует необходимость их дальнейшего изучения.

Эндоканнабиноиды и ожирение

Эндоканнабиноиды играют важную роль в регуляции обмена веществ как на системном, так и на клеточном уровнях [20]. В обзоре I. Ruiz de Azua и В. Lutz сделан акцент на существование множественных эндоканнабиноидопосредованных механизмов в регуляции энергетического гомеостаза в мозге и периферических тканях [14]. Гиперактивность эндоканнабиноидной системы играет важную патофизиологическую роль в развитии висцерального ожирения и резистентности к инсулину. Повышение уровней эндоканнабиноидов обусловлено измененной экспрессией эндоканнабиноидсинтезирующих и разрушающих ферментов, индуцируемых медиаторами воспаления (цитокины или липиды). Так, активность eCA в физиологических условиях направлена на потребление и сохранение энергии, что в патологических условиях может способствовать развитию ожирения. Примечательно, что передача сигналов данной системы активируется как при голоде, так и в условиях избыточного питания. Этот парадокс предполагает роль eCA как в начале набора веса, так и при развитии ожирения.

Анандамид и 2-AG, а также связанный с ними ацил- этаноламид олеоилэтаноламид (acylethanolamide oleoylethanolamide, OEA) участвуют в регуляции расхода энергии и опосредуют развитие метаболических заболеваний [40]. Недавно был идентифицирован новый участник эндоканнабиноидной сигнальной системы ― α/β-гидролазный домен 6 (α/β-hydrolase domain-containing 6, ABHD6), участвующий в липидном обмене, который рассматривается в качестве перспективной терапевтической мишени ряда заболеваний и, возможно, может представлять интерес в терапии ожирения [41]. Анандамид и 2-AG способствуют развитию ожирения посредством поддержания повышенного соотношения омега-6/омега-3 жирных кислот [42]. Омега-6 жирные кислоты являются предшественниками анандамида и 2-AG. Повышенное соотношение омега-6/омега-3 приводит к увеличению уровней анандамида и 2-AG, стимуляции активности CB1-рецепторов и нарушению регуляции энергетического гомеостаза, что обусловливает увеличение веса [43]. Результаты исследования С. Hindmarch и соавт. продемонстрировали повышенную экспрессию CB1-рецепторов в гипоталамусе в ответ на изменения метаболического статуса организма [44]. CB1-рецепторы присутствуют в ядрах гипоталамуса, которые модулируют энергетический гомеостаз посредством взаимодействий с грелином [21]. CB1-рецепторы обнаружены в жировой ткани, поджелудочной железе, мышцах и печени [23]. Активация данного типа рецепторов эндоканнабиноидами приводит к увеличению потребления пищи и накоплению энергии посредством активации процессов поглощения глюкозы, стимуляции накопления жировой массы и активации адипогенеза в адипоцитах, индукции процессов липогенеза в печени. Кроме того, активация рецепторов первого типа стимулирует процессы, которые снижают термогенез бурого жира и поглощение глюкозы в скелетных мышцах [45]. В то же время анандамид снижает энергетические затраты, в том числе во время сна [46]. Таким образом, циркулирующие эндоканнабиноиды координируют роли CB1-рецепторов в накоплении и хранении энергии между тканями и органами, а также в накоплении жировой массы в организме. Очевидно, что данная функция CB1-рецепторов eCA системы имеет важное значение в патогенезе ожирения и развитии метаболического синдрома [42]. Доклинические и клинические исследования показывают, что ослабление эндоканнабиноидной системы через антагонизм CB1-рецептора является перспективной стратегией для лечения ожирения и метаболического синдрома [47].

Высказана гипотеза о том, что концентрация эндоканнабиноидов чувствительна к некоторым аспектам потребления пищи и не регулируется у людей, страдающих ожирением [22]. До приема пищи у людей с ожирением уровень анандамида не изменялся, а уровень 2-AG был значительно повышен и положительно коррелировал с показателем индекса массы тела и с массой висцерального жира [48]. В ответ на прием любимой пищи у данных лиц значительно снижался уровень анандамида, но не наблюдалось увеличения уровня 2-AG [49]. Индуцированное потреблением пищи снижение уровня анандамида было менее выражено у нечувствительных к инсулину лиц, страдающих ожирением. В исследовании E. Kuipers и соавт. продемонстрировано, что высокожировая диета у мышей достаточно быстро увеличивает циркулирующие уровни эндоканнабиноидов с быстрым начальным увеличением уровня анандамида и более медленным увеличением уровня 2-AG в ходе развития ожирения [50]. В настоящее время неизвестно, какие органы способствуют повышению уровня эндоканнабиноидов в плазме при ожирении, вызванном высокожировой диетой [22].

Исследования, в которых участвовали только женщины, показали, что уровни анандамида и 2-AG значительно выше у лиц с ожирением, чем у лиц с нормальным индексом массы тела. У мужчин с ожирением уровни анандамида до приема пищи значительно ниже, чем у мужчин с нормальным индексом массы тела [51]. Возможно, имеющиеся гендерные различия обусловлены распределением запасов висцерального и подкожного жира. В исследовании R. Abdulnour и соавт. установлено, что у инсулинорезистентных лиц, страдающих ожирением, более высокие уровни 2-AG [48]. Учитывая стимулирующее влияние 2-AG на накопление жира в жировой ткани и печени [20] и его способность стимулировать потребление вкусных продуктов за счет непосредственного влияния на мозг [52], CB1-рецепторы вовлечены в процессы повышения аппетита и увеличения массы тела у лиц, страдающих ожирением. Соответственно, увеличение запасов жира сопровождается увеличением уровня 2-AG по механизму прямой связи.

Текущие данные подтверждают идею о том, что eCА является регулятором энергетического гомеостаза организма и вовлечена в механизмы развития ожирения [14].

Эндоканнабиноиды и бронхиальная астма

БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание бронхов, характеризующееся эозинофильным воспалением, экспрессией цитокинов типа Th2, повышенной секрецией слизи, а также гиперреактивностью и ремоделированием дыхательных путей. Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты представляет собой пусковой механизм воспаления дыхательных путей при БА и может являться специфической мишенью для таргетной терапии данной патологии [53].

В бронхах мышей локализованы рецепторы PPAR-α, GRP55, TRPV1, CB1 и CB2 [30], с которыми непосредственно взаимодействуют эндоканнабиноиды [26]. В исследовании J. Zhou и соавт. показано, что уровни CB2 и GPR55 изменяются у сенсибилизированных мышей [54]. В исследованиях in vitro был продемонстрирован непосредственный вклад эндоканнабиноида 2-AG [55] и селективного агониста рецептора CB2 ― JWH-133 [56] в миграцию эозинофилов посредством взаимосвязи с CB2-рецептором. Установлено, что экспрессия белка CB2 повышается на клеточной поверхности эозинофилов периферической крови пациентов с аллергопатологией, поддерживая роль CB2-рецептора и его лигандов в регуляции аллергениндуцированного эозинофильного воспаления. Результаты исследований данных авторов свидетельствуют о новом CB2-индуцированном специфическом для эозинофилов «праймирующем механизме», который усиливает эффекторную функцию эозинофилов in vitro и усиливает воспаление бронхов in vivo. Таким образом, активация CB2 вследствие системно повышенного уровня 2-AG может способствовать миграции эозинофилов в дыхательные пути.

Тучные клетки (mast cells, МС) наряду с эозинофилами вовлечены в патогенез БА и становятся гипореактивными после длительной активации TLR4 бактериальным липополисахаридом (LPS) [57]. В исследовании Z. Espinosa-Riquer и соавт. продемонстрировано, что эндоканнабиноид 2-AG и его рецептор CB2 играют важную роль в ингибировании MC-зависимых врожденных иммунных реакций in vivo [57].

Данные исследования V. Shang и соавт. указывают на провоспалительное действие анандамида путем влияния на проницаемость бронхиального эпителия, опосредованного метаболитами циклооксигеназы и липоксигеназы. Авторы предполагают, что это может обеспечить новый подход к лечению воспаления дыхательных путей [16].

По данным А. Corrado и соавт., eCA может быть вовлечена в патогенез аспирининдуцированного респираторного заболевания (аspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) посредством прямого производства арахидоновой кислоты и регуляции адаптивного иммунитета [53]. В данном пилотном исследовании авторы продемонстрировали, что измененная экспрессия CB2 специфически связана с AERD и представляет собой новую цель для будущих открытий, хотя CB1 может быть увеличен как неспецифический маркер синоназального воспаления или полипоза [58]. Можно предположить, что подавление функций данной иммуномодулирующей системы будет связано с неконтролируемым воспалением дыхательных путей при AERD. Терапевтический потенциал CB2-рецепторов и других модуляторов eCA при AERD заслуживает дальнейшего изучения.

Механизм иммуносупрессии каннабиноидами был исследован в условиях как in vitro, так и in vivo на многих моделях заболеваний, таких как рассеянный склероз, диабет, септический шок, ревматоидный артрит и аллергическая БА [59]. В исследованиях in vitro выявлено, что каннабиноиды ингибируют способность иммунных клеток экспрессировать интерлейкины (interleukin, IL) 2, 8, фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα) [25]. Каннабиноиды проявляют свои иммуносупрессивные свойства посредством индукции апоптоза, индукции регуляторных Т-клеток (T-regs), ингибирования пролиферации клеток, а также продукции цитокинов и хемокинов. Блокада экспрессии СВ2-рецептора при формировании иммунного ответа является важным механизмом регуляции воспалительного процесса. Так, при стимуляции иммунной системы in vivo интракорпоральным облучением крови и обогащением крови озонокислородной смесью наблюдалось снижение количества клеток, имеющих СВ2-рецепторы, до 60 и 70% соответственно [25].

Ряд клеток врожденного иммунитета, включая эпителиальные клетки дыхательных путей, дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры (natural killer cells, NK) и лимфоидные клетки 2-й группы (group 2 innate lymphoid cells, ILC2), представляют собой важные компоненты патогенеза БА [60]. Результаты исследования М. Ferrini и соавт. показали важную роль активации CB2 в ответ на действие аллергена и инициацию хронического воспаления в легких путем регуляции активности NK [15]. У мышей, лишенных рецепторов CB2, наблюдалось преобладание NK-клеток в легких при уменьшенном количестве ILC2. Это позволяет предположить, что NK ограничивают ответы ILC2. Применение антагониста CB2-рецепторов эффективно влияло на разрешение аллергического воспаления легких, в то время как применение агониста CB2 усиливало эозинофильное воспаление, указывая на то, что активация CB2 играет ключевую роль в воспалительном ответе. Полученные данные согласуются и с результатами других исследователей [56]. М. Ferrini и соавт. предполагают, что NK-клетки служат для ограничения ответов ILC2 во время аллергического воспаления дыхательных путей [15]. Известно, что зрелые ILC2 продуцируют цитокины типа Th2 (IL 4, 5, 9, 13), вовлеченные в инициацию адаптивного иммунного ответа при БА [61]. Производство IL5, происходящего из ILC2, способствует накоплению эозинофилов, а IL13 может воздействовать на бокаловидные клетки, вызывая выработку слизи [62]. Примечательно, что NK-клетки, играющие ключевую роль в ограничении аллергических воспалительных реакций при БА, регулируются рядом эндогенно продуцируемых эйкозаноидов, включая простагландины D2, E2 и CB2 [15]. Авторами было исследовано влияние 2-AG на продукцию цитокинов NK-клетками легких in vitro. Установлено, что данный каннабиноид ингибировал продукцию интерферона γ легочными NK-клетками. Вероятно, эндоканнабиноиды посредством взаимодействия с CB2-рецепторами играют ключевую роль в подавлении продукции цитокинов NK-клетками в легких.

В ряде работ продемонстрировано, что каннабиноиды оказывают противовоспалительное действие и могут вызывать бронходилатацию в дыхательных путях. Так, результаты исследований Т. Bozkurt и соавт. показали, что применение агониста каннабиноидного рецептора CB1 (ACEA) может предотвращать развитие гиперреактивности трахеи к 5-гидрокситриптамину (5-hydroxytryptamine) при экспериментальной неатопической астме у мышей, индуцированной динитрофторбензолом (dinitrofluorobenzene, DNFB) [63].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о терапевтическом потенциале эндоканнабиноидов при БА и перспективности дальнейших исследований в данном направлении.

Эндоканнабиноиды, бронхиальная астма и ожирение

Ассоциация БА с ожирением является широко распространенной синтропией, имеющей гендерные и возрастзависимые особенности [4, 5, 64]. В настоящее время признано, что ассоциация между БА и ожирением является не обычным статистическим совпадением, а фенотипом, проявляющимся трудно контролируемым течением. Этиология взаимосвязи между данными заболеваниями, несмотря на имеющиеся механические, иммунологические, генетические и гормональные концепции, остается неясной [65]. Пристального внимания удостоены иммунологическая и гормональная концепции, рассматривающие роль механизма развития хронического системного воспаления, проявляющегося иммунным дисбалансом и нарушениями липорегуляторных процессов при ожирении в патогенезе БА. Поиск характерных патологических и молекулярных особенностей фенотипа БА с ожирением, которые могут стать основой прогнозирования течения и разработки индивидуальной терапии, продолжается. Как представлено выше, эндоканнабиноидная система участвует в регуляции баланса энергии, метаболизма углеводов и липидов, а также в реализации иммунного ответа, поэтому может рассматриваться в качестве общего для БА и ожирения патогенетического механизма, вовлеченного в развитие хронического системного воспаления. В то же время работ, касающихся участия eCA в формировании фенотипа БА, сочетанной с ожирением, в доступной литературе не найдено.

Известно, что эндоканнабиноиды взаимодействуют с СВ1 и СВ2 рецепторами. CB1-рецепторы вовлечены в модуляцию энергетического гомеостаза и присутствуют в периферических органах, участвующих в энергетическом обмене [21−23], в то время как рецепторы CB2 локализуются в лимфоидных органах, клетках иммунной системы и обладают иммунорегуляторными функциями [19, 24].

Висцеральная жировая ткань секретирует провоспалительные и противовоспалительные медиаторы (лептин, резистин, адипонектин, TNFα, ІL1, ІL6, ІL10), инициирующие развитие хронического латентного системного воспалительного процесса в организме [66]. Хроническое воспаление дыхательных путей характеризуется развитием дисбаланса между провоспалительными (гистамин, лейкотриены, простагландины, ІL1, ІL2, ІL6, TNFα) и противовоспалительными медиаторами (ІL4, ІL10), угнетением Т-клеточного звена иммунной системы, активацией гуморального звена иммунитета и системы неспецифической иммунорезистентности [6, 53]. Кроме того, в механизмах формирования системной воспалительной реакции при БА одна их важных ролей отводится жирным кислотам и их метаболитам [6].

В ряде исследований показана взаимосвязь между развитием системного воспаления при ожирении и формированием БА у тучных больных [67]. Существуют взаимоотношения между модификацией состава жирных кислот крови и нарушением иммунорегуляторных механизмов системного воспаления, сопровождающего развитие и течение БА [6]. Важная роль в патофизиологии системного воспаления отводится изменению уровней ключевых гормонов жировой ткани ― лептина и адипонектина. Лептин и адипонектин играют важную иммунопатофизиологическую роль в хроническом воспалении при БА, сочетанной с ожирением [68]. Однако, несмотря на признанный факт участия анандамида, 2-AG, OEA и ABHD6 в липидном обмене и развитии метаболических заболеваний, их влияние на уровни ключевых гормонов жировой ткани при БА, сочетанной с ожирением, не изучено [40−42]. Циркулирующие эндоканнабиноиды координируют роли CB1-рецепторов в накоплении и хранении энергии между тканями и органами, а также к накоплению жировой массы в организме [42, 51], поэтому их изучение может быть эффективным направлением в разработке терапевтической стратегии для данных заболеваний.

Активность тучных клеток и эозинофилов, вовлеченных в патогенез БА, тесно взаимосвязана с эндоканнабиноидной системой [55−57]. Каннабиноиды ингибируют способность иммунных клеток экспрессировать IL2, IL8, TNFα; индуцируют апоптоз, Tregs; ингибируют пролиферацию клеток, а также продукцию цитокинов и хемокинов [25]. Активация CB2 играет ключевую роль в воспалительном ответе [19], так как применение антагониста CB2-рецепторов способствует разрешению аллергического воспаления легких, в то время как применение агониста CB2 усиливает эозинофильное воспаление [56]. Активация CB2 инициирует хроническое воспаление в легких путем регуляции активности NK-клеток, вовлеченных в патогенез БА [15, 60]. Агонист CB2-рецептора обладает противовоспалительной активностью, опосредованной ингибированием хемоаттрактанта лейкоцитов лейкотриена B4 и антифагоцитарных простаноидов PGE2, тромбоксана B2 и простагландина F2α [24]. Однако, несмотря на имеющиеся данные о влиянии эндоканнабиноидов на реализацию иммунного ответа при хроническом воспалении дыхательных путей, их влияние на звенья иммунной системы при БА, сочетанной с ожирением, практически не изучено.

Кроме рецепторов CB1 и СВ2, эндоканнабиноиды могут активировать некоторые TRP и PPAR α/γ/δ рецепторы [26]. Дисфункция TRP-каналов составляет патогенетическую основу многих воспалительных заболеваний, в частности БА [31]. PPARα влияет на метаболизм жирных кислот; PPARγ участвует в регуляции адипогенеза, энергетического баланса и биосинтеза липидов; PPARβ/δ вовлечены в окисление жирных кислот и регуляцию в крови уровня глюкозы и холестерина. Было показано, что каннабиноиды, выступающие в качестве двойных агонистов PPARγ и CB2, нивелируют хроническое воспаление [11]. Таким образом, изучение взаимоотношений эндоканнабиноидов и данных рецепторов при БА, сочетанной с ожирением, является актуальным и перспективным направлением современных исследований.

Таким образом, эндоканнабиноидная система, активно участвующая в развитии и прогрессировании системного воспаления при БА и ожирении, может рассматриваться в качестве общего механизма и потенциальной терапевтической мишени при фенотипе БА, сочетанной с ожирением.

Терапевтические перспективы и сложности, связанные с применением эндоканнабиноидов в медицине

Психоактивные свойства каннабиноидов хорошо известны, однако в настоящее время в научном мире существует некоторое противоречие в отношении целесообразности использования данных соединений в терапевтических целях, несмотря на имеющийся потенциал фитоканнабиноидов и эндоканнабиноидов при лечении различных заболеваний [10−16].

Данное противоречие обусловлено имеющимся спектром побочных эффектов каннабиноидов. Так, ограничением к клиническому применению каннабиноидов при болях является развитие побочных эффектов (сонливость, головокружение, нарушения речи, ухудшение памяти и спутанность сознания) при дозировках, обладающих терапевтической активностью [13, 69]. Исследования показывают, что ослабление активности эндоканнабиноидной системы через антагонизм CB1-рецептора является перспективной стратегией для лечения ожирения и метаболического синдрома [47]. Были предприняты попытки обратить ожирение путем блокирования CB1-рецепторов римонабантом (rimonabant). Применение антагонистов CB1-рецепторов показало многообещающие результаты в лабораторных исследованиях, однако клинические испытания были прекращены из-за серьезных психических побочных эффектов [70]. Установлено, что антагонисты центрального действия CB1 вызывают побочные эффекты, такие как депрессия и беспокойство. В настоящее время усилия направлены на оптимизацию поиска антагонистов и модуляторов CB1, которые имеют ограниченное проникновение в мозг и обладают периферическим действием. Активно изучаются новые антагонисты CB1 и CB2 рецепторов [40, 46]. Разработка новых лекарств, таких как ингибиторы амидгидролазы жирных кислот и нейтральные антагонисты CB1, обещает расширить спектр терапевтического применения каннабиноидов [71]. С точки зрения стратегии разработки новых лекарств, очевидная задача состоит в том, чтобы избежать развития потенциальных психотропных побочных эффектов из-за активации CB1. С начала 2015 года было зарегистрировано около 30 новых изобретений, подчеркивающих важность изучения и перспективность терапевтического применения каннабиноидов [47].

Помимо побочных эффектов, сомнение в отношении целесообразности использования данных соединений в терапевтических целях обусловлено и наличием противоречащих друг другу результатов клинических исследований. Вероятно, что противоречивые эффекты, наблюдаемые в клинических испытаниях с использованием каннабиноидов, могут быть связаны с высокой разнородностью их рецепторов и сложностями каннабиноидной передачи сигналов [32]. Как было отмечено, каннабиноиды взаимодействуют не только с CB1 и CB2 рецепторами, но и с рецепторами GPR18 и GPR55. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, нацеленные на изучение терапевтического потенциала каннабиноидов.

Таким образом, данная работа является попыткой обратить внимание исследователей на функцию эндоканнабиноидной системы и эффективность применения эндоканнабиноидов в качестве терапевтических агентов при различных заболеваниях, в частности при БА, ожирении и, возможно, их сочетанном течении.

Заключение

Бронхиальная астма и ожирение, а также их сочетанное течение представляют собой глобальную проблему современности, решение которой направлено на поиск эффективной терапевтической мишени. В качестве общего механизма и целенаправленного лекарственного воздействия может рассматриваться эндоканнабиноидная система, которая играет важную роль в регуляции обмена веществ на системном и клеточном уровнях и вовлечена в патогенез бронхиальной астмы. Обобщенные и представленные в настоящем обзоре литературные данные свидетельствуют о терапевтическом потенциале эндоканнабиноидов при БА и ожирении и перспективности дальнейших исследований в данном направлении.

Широкая распространенность эндоканнабиноидной сигнальной системы, и ее регуляторная роль в организме открывает перспективы терапевтического воздействия при лечении бронхиальной астмы и ожирения, а также, возможно, и фенотипа БА, сочетанной с ожирением.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проводилось за счет средств федерального бюджета в рамках государственного задания ФНИ № 0547-2019-0006-С-01.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

About the authors

Oksana Y. Kytikovа

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration ― Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment

Author for correspondence.
Email: kytikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5018-0271
SPIN-code: 3006-5614

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 73G, Russkaya street, 690105 Vladivostok

Tatyana P. Novgorodtseva

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration ― Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment

Email: nauka@niivl.ru
ORCID iD: 0000-0002-6058-201X
SPIN-code: 5888-6099

PhD, Professor

Russian Federation, 73G, Russkaya street, 690105 Vladivostok

Yuliya K. Denisenko

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration ― Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment

Email: karaman@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4130-8899
SPIN-code: 4997-3432

PhD

Russian Federation, 73G, Russkaya street, 690105 Vladivostok

Marina V. Antonyuk

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration ― Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment

Email: antonyukm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2492-3198
SPIN-code: 3446-4852

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 73G, Russkaya street, 690105 Vladivostok

Tatyana A. Gvozdenko

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration ― Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment

Email: vfdnz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6413-9840
SPIN-code: 7869-1692

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 73G, Russkaya street, 690105 Vladivostok

References

Supplementary files